Computational Screening of 1,348 FDA-Approved Drugs as Potential BACE1 Inhibitors for Alzheimer's Disease Drug Repurposing
Questo studio presenta uno screening computazionale completo di 1.348 farmaci approvati dalla FDA contro la struttura di BACE1 predetta da AlphaFold2, identificando gli antivirali per l'Epatite C, in particolare il Paritaprevir, come nuovi e potenti candidati per il riposizionamento di farmaci per la malattia di Alzheimer.
Articolo originale sotto licenza CC BY 4.0 (https://creativecommons.org/licenses/by/4.0/). Questa è una spiegazione generata dall'IA di un preprint non sottoposto a revisione paritaria. Non è un consiglio medico. Non prendere decisioni sulla salute basandoti su questo contenuto. Leggi il disclaimer completo
Immaginate il cervello umano come una città frenetica e tecnologicamente avanzata. Affinché questa città funzioni, deve mantenere le sue strade pulite e i suoi edifici in buone condizioni. Ma a volte, un tipo specifico di "spazzatura" chiamata beta-amiloide inizia ad accumularsi, intasando le strade e facendo crollare gli edifici della città. Questa situazione disordinosa è ciò che gli scienziati chiamano malattia di Alzheimer. Il problema inizia quando una minuscola coppia di forbici molecolari troppo zelanti, nota come un enzima chiamato BACE1, taglia una proteina nel modo sbagliato, creando quella spazzatura appiccicosa. Per decenni, gli scienziati hanno cercato di trovare un modo per bloccare quelle forbici prima che creino il disordine, sperando di fermare la malattia sul nascere.
Per trovare un modo per bloccare quelle forbici, i ricercatori utilizzano uno strumento digitale chiamato "docking molecolare". Pensate a questo come a un videogioco massiccio e ad alta velocità in cui avete un sacco gigante di milioni di chiavi diverse (farmaci) e una serratura molto specifica (l'enzima BACE1). Il computer prova a inserire ogni singola chiave nella serratura per vedere quali girano fluidamente. L'obiettivo è trovare una chiave che si adatti così perfettamente da impedire alla serratura di funzionare, ma senza rompere nient'altro nella città. Questo si chiama "riposizionamento dei farmaci" (drug repurposing): invece di inventare una chiave completamente nuova da zero, il che richiede tempo infinito e costa una fortuna, gli scienziati esaminano il sacco di chiavi che sono già approvate e sicure per l'uso umano, sperando di trovarne una che accidentalmente si adatti perfettamente alla serratura dell'Alzheimer.
È esattamente ciò che ha fatto un giovane ricercatore di nome Rayan Rathi in un nuovo studio. Invece di testare solo poche chiavi, Rayan ha preso l'intero sacco di 1.348 farmaci che la FDA ha già approvato per l'uso umano e li ha fatti passare attraverso una simulazione digitale super veloce contro le forbici BACE1. L'obiettivo era vedere quali di questi farmaci esistenti potessero essere i migliori nel bloccare le forbici per fermare l'Alzheimer.
I risultati sono stati sorprendentemente entusiasmanti. Su 1.348 farmaci testati, circa il 60% sembrava adattarsi alla serratura, ma un piccolo gruppo di essi si adattava molto bene. I tre vincitori principali erano tutti farmaci attualmente utilizzati per trattare l'Epatite C, un'infezione del fegato. Il campione era un farmaco chiamato Paritaprevir, che ha ottenuto una forza di legame di -12,48 kcal/mol. Per mettere questo dato in prospettiva, questo punteggio era persino migliore dei punteggi di diversi farmaci sperimentali per l'Alzheimer che sono già stati testati sugli esseri umani ma sono falliti. Altri due farmaci per l'Epatite C, Ledipasvir e Simeprevir, si sono posizionati anch'essi nei primi tre posti. È come se i ricercatori stessero cercando la chiave per una casa e avessero scoperto che le chiavi di tre diverse automobili si adattavano alla porta meglio di tutte le chiavi che avevano provato per anni.
Perché dei farmaci per il fegato dovrebbero adattarsi a una serratura dell'Alzheimer? L'articolo suggerisce che ciò sia dovuto alla struttura di questi farmaci. I farmaci per l'Epatite C sono progettati per bloccare le forbici di un virus, che hanno una forma simile alle forbici BACE1. Poiché sono costruiti per incastrarsi in una tasca profonda e stretta, si adattano alle forbici dell'Alzheimer altrettanto bene, se non meglio.
Lo studio ha anche trovato altri accoppiamenti interessanti. Un farmaco, il Nilotinib, utilizzato per la leucemia, è apparso tra i primi dieci. Questo è un dato importante perché il Nilotinib è già stato testato in esperimenti reali su topi e persone con l'Alzheimer e ha mostrato una certa promessa. Il fatto che il computer lo abbia selezionato come uno dei migliori adattamenti per le forbici conferma che il test digitale sta funzionando correttamente. Un altro farmaco, la Sertralina, un comune antidepressivo, ha mostrato anch'esso un adattamento. Questo è interessante perché alcuni studi hanno suggerito che le persone che assumono antidepressivi per lungo tempo potrebbero avere un rischio minore di Alzheimer, e questo test al computer offre una possibile ragione: il farmaco potrebbe bloccare delicatamente quelle forbici.
Tuttavia, è importante ricordare che si è trattato tutto di una simulazione al computer. L'articolo non ha ancora testato questi farmaci in una capsula di Petri o in una persona; ha solo calcolato quanto bene dovrebbero adattarsi basandosi su un modello digitale dell'enzima. I ricercatori sono molto chiari: sebbene il computer dica che questi farmaci siano ottimi candidati, non sappiamo con certezza se fermeranno effettivamente l'Alzheimer nel mondo reale. Ci sono ancora grandi ostacoli, come assicurarsi che questi farmaci possano viaggiare dal sangue al cervello, un viaggio complicato per molti medicinali.
In breve, questo articolo è una massiccia caccia al tesoro digitale che ha trovato un nuovo gruppo di chiavi — specificamente farmaci per l'Epatite C — che sembrano adattarsi alla serratura dell'Alzheimer meglio di tutto ciò che abbiamo provato finora. Questo non significa che la cura sia arrivata oggi, ma fornisce agli scienziati una lista di sospetti molto forte e nuova da investigare nel mondo reale, risparmiando potenzialmente anni di tempo e denaro nella ricerca di un trattamento.
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