Computational Screening of 1,348 FDA-Approved Drugs as Potential BACE1 Inhibitors for Alzheimer's Disease Drug Repurposing

Stel je het menselijk brein voor als een bruisende, hightech stad. Om deze stad te laten functioneren, moet ze haar straten schoonhouden en haar gebouwen in goede staat houden. Maar soms begint er een specifiek type "afval", genaamd amyloïd-bèta, zich op te stapelen, waardoor de straten verstopt raken en de gebouwen van de stad beginnen af te brokkelen. Deze rommelige situatie is wat wetenschappers de ziekte van Alzheimer noemen. De problemen beginnen wanneer een kleine, overijverige set moleculaire scharen, bekend als een enzym genaamd BACE1, een eiwit op de verkeerde manier doorknipt, waardoor dat plakkerige afval ontstaat. Decennialang hebben wetenschappers geprobeerd een manier te vinden om die scharen dicht te klem voordat ze de rommel maken, in de hoop de ziekte in de kiem te smoren.

Om een manier te vinden om die scharen dicht te klemmen, gebruiken onderzoekers een digitaal hulpmiddel genaamd "moleculaire docking". Denk hierbij aan een enorme, razendsnelle videogame waarin je een gigantische zak met miljoenen verschillende sleutels (medicijnen) hebt en één zeer specifiek slot (het BACE1-enzym). De computer probeert elke sleutel in het slot te passen om te zien welke er soepel in draait. Het doel is om een sleutel te vinden die zo perfect past dat hij het slot blokkeert, maar zonder iets anders in de stad kapot te maken. Dit wordt "drug repurposing" genoemd: in plaats van vanaf nul een gloednieuwe sleutel uit te vinden, wat eeuwig duurt en een fortuin kost, zoeken wetenschappers in de zak met sleutels die al zijn goedgekeurd en veilig zijn voor mensen, in de hoop dat ze er een vinden die toevallig perfect in het Alzheimer-slot past.

Dit is precies wat een jonge onderzoeker genaamd Rayan Rathi deed in een nieuwe studie. In plaats van slechts een paar sleutels te testen, pakte Rayan de hele zak met 1.348 medicijnen die de FDA al heeft goedgekeurd voor menselijk gebruik en liet hij deze door een supersnelle digitale simulatie lopen tegen de BACE1-schaar. Het doel was om te zien welke van deze bestaande medicijnen het beste de scharen zou kunnen blokkeren om Alzheimer te stoppen.

De resultaten waren verrassend opwindend. Van de 1.348 geteste medicijnen leken er ongeveer 60% überhaupt in het slot te passen, maar een kleine groep paste echt heel goed. De top drie winnaars waren allemaal medicijnen die momenteel worden gebruikt om Hepatitis C te behandelen, een leverinfectie. De kampioen was een medicijn genaamd Paritaprevir, die een bindingssterkte behaalde van -12,48 kcal/mol. Om dit in perspectief te plaatsen: deze score was zelfs beter dan de scores van verschillende experimentele Alzheimer-medicijnen die al eerder bij mensen zijn getest maar faalden. Twee andere Hepatitis C-medicijnen, Ledipasvir en Simeprevir, kwamen ook in de top drie terecht. Het is alsof onderzoekers op zoek waren naar een sleutel voor een huis, en ontdekten dat de sleutels van drie verschillende auto's toevallig beter in de deur pasten dan alle sleutels die ze jarenlang hadden geprobeerd.

Waarom zouden levermedicijnen in een Alzheimer-slot passen? Het artikel suggereert dat dit komt door de manier waarop de medicijnen zijn opgebouwd. De Hepatitis C-medicijnen zijn ontworpen om de scharen van een virus te blokkeren, die een vorm hebben die enigszins lijkt op de BACE1-schaar. Omdat ze zijn gebouwd om in een diepe, nauwe holte te passen, passen ze toevallig net zo goed in de Alzheimer-schaar, misschien zelfs beter.

De studie vond ook andere interessante matches. Eén medicijn, Nilotinib, dat wordt gebruikt voor leukemie, verscheen in de top tien. Dit is een grote zaak omdat Nilotinib al in echte experimenten op muizen en mensen met Alzheimer is getest en veelbelovend bleek te zijn. Het feit dat de computer het als een topmatch voor de scharen uitpikte, bevestigt dat de digitale test correct werkt. Een ander medicijn, Sertraline, een veelvoorkomende antidepressivum, vertoonde ook een match. Dit is interessant omdat sommige studies hebben gesuggereerd dat mensen die langdurig antidepressiva gebruiken, een lager risico op Alzheimer kunnen hebben, en deze computertest biedt een mogelijke verklaring hiervoor: het medicijn zou die scharen voorzichtig kunnen blokkeren.

Het is echter belangrijk om te onthouden dat dit allemaal een computersimulatie was. Het artikel heeft deze medicijnen nog niet getest in een petrischaaltje of bij een persoon; het heeft alleen berekend hoe goed ze zouden moeten passen op basis van een digitaal model van het enzym. De onderzoekers zijn zeer duidelijk over het feit dat, hoewel de computer zegt dat deze medicijnen geweldige kandidaten zijn, we niet zeker weten of ze in de echte wereld daadwerkelijk Alzheimer zullen stoppen. Er zijn nog steeds grote hindernissen, zoals het waarborgen dat deze medicijnen vanuit het bloed naar de hersenen kunnen reizen, wat een lastige reis is voor veel medicijnen.

Kortom, dit artikel is een enorme digitale schattenjacht die een nieuwe groep sleutels heeft gevonden — specifiek Hepatitis C-medicijnen — die er zo uitzien dat ze de Alzheimer-lock misschien beter passen dan alles wat we tot nu toe hebben geprobeerd. Dit betekent niet dat de genezing vandaag al aanwezig is, maar het geeft wetenschappers een zeer sterke, nieuwe lijst met verdachten om in de echte wereld te onderzoeken, wat potentieel jaren aan tijd en geld kan besparen in de zoektocht naar een behandeling.