Computational Screening of 1,348 FDA-Approved Drugs as Potential BACE1 Inhibitors for Alzheimer's Disease Drug Repurposing

Imagine o cérebro humano como uma cidade tecnológica e movimentada. Para que esta cidade funcione, ela precisa manter suas ruas limpas e seus edifícios em boas condições de reparo. Mas, às vezes, um tipo específico de "lixo" chamado beta-amiloide começa a se acumular, entupindo as ruas e fazendo com que os edifícios da cidade desmoronem. Esta situação bagunçadaçada é o que os cientistas chamam de doença de Alzheimer. O problema começa quando uma pequena e zelosa tesoura molecular, conhecida como uma enzima chamada BACE1, corta uma proteína da maneira errada, criando esse lixo pegajoso. Por décadas, os cientistas têm tentado encontrar uma maneira de travar essas tesouras antes que elas façam a bagunça, esperando interromper a doença em seu caminho.

Para encontrar uma maneira de travar essas tesouras, os pesquisadores usam uma ferramenta digital chamada "docking molecular". Pense nisso como um videogame massivo e de alta velocidade onde você tem um saco gigante de milhões de chaves diferentes (medicamentos) e uma fechadura muito específica (a enzima BACE1). O computador tenta encaixar cada chave na fechadura para ver quais delas giram suavemente. O objetivo é encontrar uma chave que se encaixe tão perfeitamente que impeça a fechadura de funcionar, mas sem quebrar nada mais na cidade. Isso é chamado de "reposicionamento de fármacos": em vez de inventar uma chave totalmente nova do zero, o que leva uma eternidade e custa uma fortuna, os cientistas procuram no saco de chaves que já foram aprovadas e são seguras para as pessoas usarem, esperando encontrar uma que, acidentalmente, se encaixe perfeitamente na fechadura do Alzheimer.

Foi exatamente isso que um jovem pesquisador chamado Rayan Rathi fez em um novo estudo. Em vez de testar apenas algumas chaves, Rayan pegou todo o saco de 1.348 medicamentos que o FDA já aprovou para consumo humano e os passou por uma simulação digital super rápida contra as tesouras BACE1. O objetivo era ver quais desses medicamentos existentes poderiam ser os melhores para travar as tesouras e interromper o Alzheimer.

Os resultados foram surpreendentemente empolgantes. Dos 1.348 medicamentos testados, cerca de 60% pareciam se encaixar na fechadura de alguma forma, mas um pequeno grupo deles se encaixava muito bem. Os três vencedores principais eram todos medicamentos usados atualmente para tratar a Hepatite C, uma infecção no fígado. O campeão foi um medicamento chamado Paritaprevir, que obteve uma força de ligação de -12,48 kcal/mol. Para colocar isso em perspectiva, essa pontuação foi ainda melhor do que as pontuações de vários medicamentos experimentais para o Alzheimer que já foram testados em humanos e falharam. Outros dois medicamentos para Hepatite C, Ledipasvir e Simeprevir, também ficaram entre os três primeiros lugares. É como se os pesquisadores estivessem procurando uma chave para uma casa e descobrissem que as chaves de três carros diferentes acabaram se encaixando melhor na porta do que qualquer uma das chaves que tentaram por anos.

Por que medicamentos para o fígado se encaixariam em uma fechadura de Alzheimer? O artigo sugere que é devido à forma como os medicamentos são construídos. Os medicamentos para Hepatite C são projetados para travar as tesouras de um vírus, que têm um formato um pouco semelhante às tesouras BACE1. Como são construídos para se encaixarem em um bolso profundo e apertado, eles acabam se encaixando nas tesouras do Alzheimer tão bem quanto, talvez até melhor.

O estudo também encontrou outras correspondências interessantes. Um medicamento, Nilotinib, que é usado para leucemia, apareceu entre os dez primeiros. Isso é importante porque o Nilotinib já foi testado em experimentos reais em camundongos e pessoas com Alzheimer e mostrou certa promessa. O fato de o computador tê-lo selecionado como um ótimo encaixe para as tesouras confirma que o teste digital está funcionando corretamente. Outro medicamento, a Sertralina, um antidepressivo comum, também apresentou um encaixe. Isso é interessante porque alguns estudos sugeriram que pessoas que tomam antidepressivos por muito tempo podem ter um risco menor de Alzheimer, e este teste de computador oferece uma possível razão para isso: o medicamento pode estar travando suavemente essas tesouras.

No entanto, é importante lembrar que tudo isso foi uma simulação de computador. O artigo não testou esses medicamentos em uma placa de Petri ou em uma pessoa ainda; ele apenas calculou o quão bem eles deveriam se encaixar com base em um modelo digital da enzima. Os pesquisadores são muito claros ao dizer que, embora o computador diga que esses medicamentos são ótimos candidatos, não sabemos com certeza se eles realmente interromperão o Alzheimer no mundo real. Ainda existem grandes obstáculos, como garantir que esses medicamentos possam viajar do sangue para o cérebro, o que é uma jornada complicada para muitos remédios.

Em resumo, este artigo é uma enorme caça ao tesouro digital que encontrou um novo grupo de chaves — especificamente medicamentos para Hepatite C — que parecem poder se encaixar na fechadura do Alzheimer melhor do que tudo o que já tentamos antes. Isso não significa que a cura esteja aqui hoje, mas dá aos cientistas uma lista de suspeitos muito forte e nova para investigar no mundo real, potencialmente economizando anos de tempo e dinheiro na busca por um tratamento.