Computational Screening of 1,348 FDA-Approved Drugs as Potential BACE1 Inhibitors for Alzheimer's Disease Drug Repurposing
본 연구는 1,348종의 FDA 승인 약물을 AlphaFold2로 예측된 BACE1 구조를 대상으로 포괄적인 계산 스크리닝을 수행하여, 특히 파리타프레비르(Paritaprevir)를 포함한 C형 간염 항바이러스제를 알츠하이머병 약물 재창출을 위한 새롭고 강력한 후보 물질로 식별하였다.
원본 논문은 CC BY 4.0 (https://creativecommons.org/licenses/by/4.0/) 라이선스로 제공됩니다. 이것은 동료 심사를 거치지 않은 프리프린트의 AI 생성 설명입니다. 의학적 조언이 아닙니다. 이 내용을 바탕으로 건강 관련 결정을 내리지 마세요. 전체 면책 조항 읽기
인간의 뇌를 활기차고 첨단 기술이 집약된 도시라고 상상해 보세요. 이 도시가 제대로 기능하려면 거리의 청결을 유지하고 건물들을 잘 수리해야 합니다. 하지만 때때로 '아밀로이드 베타'라고 불리는 특정한 종류의 "쓰레기"가 쌓여 거리를 막고 도시의 건물들을 무너뜨리기 시작합니다. 이 지저씨한 상황을 과학자들은 알츠하이머병이라고 부릅니다. 문제는 BACE1이라고 알려진 아주 작고 과도하게 열성적인 분자 가위라는 효반이 단백질을 잘못된 방식으로 자르면서, 그 끈적끈적한 쓰레기를 만들어낼 때 발생합니다. 과학자들은 이 쓰레기가 만들어지기 전에 저 가위를 멈추게 할 방법을 찾기 위해 수십 년 동안 노력해 왔으며, 이를 통해 질병의 진행을 저지하고자 합니다.
그 가위를 멈출 방법을 찾기 위해 연구자들은 "분자 도킹(molecular docking)"이라는 디지털 도구를 사용합니다. 이것은 마치 수백만 개의 서로 다른 열쇠(약물)가 들어 있는 거대한 가방과, 매우 특정한 자물쇠(BACE1 효소)가 있는 거대하고 빠른 비디오 게임과 같습니다. 컴퓨터는 모든 열쇠를 자물쇠에 끼워보며 어떤 열쇠가 매끄럽게 돌아가는지 확인합니다. 목표는 그 자물쇠가 작동하지 못하도록 완벽하게 들어맞으면서도, 도시의 다른 곳은 망가뜨리지 않는 열쇠를 찾는 것입니다. 이것을 "약물 재창출(drug repurposing)"이라고 합니다. 완전히 새로운 열쇠를 처음부터 만드는 것은 시간이 너무 오래 걸리고 비용도 엄청나게 들기 때문에, 과학자들은 이미 승인되어 사람들에게 안전하게 사용할 수 있는 기존의 열키 가방을 뒤져서, 우연히 알츠하이머 자물쇠에 완벽하게 맞는 열쇠를 찾고자 합니다.
이것이 바로 젊은 연구자 라얀 라티(Rayan Rathi)가 새로운 연구에서 수행한 일입니다. 라얀은 단 몇 개의 열쇠만을 테스트하는 대신, FDA가 이미 사람들에게 사용하도록 승인한 1,348개의 약물 전체를 가져와 BACE1 가위에 대해 초고속 디지털 시뮬레이션을 실행했습니다. 목표는 이 기존 약물들 중 어떤 것이 가위를 멈추는 데 가장 적합할지 확인하는 것이었습니다.
결과는 놀라울 정도로 흥ся력 넘쳤습니다. 테스트한 1,348개의 약물 중 약 60%가 자물쇠에 어느 정도 맞는 것처럼 보였지만, 아주 적은 그룹만이 정말 잘 맞았습니다. 상위 3위의 우승자는 모두 간염(Hepatitis C) 치료에 사용되는 약물이었습니다. 챔피언은 파리타프레비르(Paritaprevir)라는 약물로, -12.48 kcal/mol의 결합 강도를 기록했습니다. 이해를 돕기 위해 설명하자면, 이 점수는 이미 인간을 대상으로 테스트되었으나 실패했던 여러 실험용 알츠하이머 약물들의 점수보다도 더 좋았습니다. 또 다른 두 가지 간염 치료제인 레디파스비르(Ledipasvir)와 시메프레비르(Simeprevir) 역시 상위 3위 안에 들었습니다. 이는 마치 연구자들이 집 열쇠를 찾고 있었는데, 그동안 시도했던 그 어떤 열쇠보다 자동차 열쇠 세 개가 문에 더 잘 맞는 것을 발견한 것과 같습니다.
왜 간 질환 약물이 알츠하이머 자물쇠에 맞을까요? 논문에 따르면 이는 약물의 구조 때문이라고 합니다. 이 간염 치료제들은 바이러스의 가위를 멈추도록 설계되었는데, 그 바이러스의 가위 모양이 BACE1 가위와 다소 유사하기 때문입니다. 이 약물들은 깊고 좁은 주머니에 딱 맞도록 만들어졌기 때문에, 알츠하이머 가위에도 그만큼, 혹은 어쩌면 그보다 더 잘 맞는 것입니다.
연구는 또한 다른 흥미로운 일치 사례를 발견했습니다. 백혈병 치료에 사용되는 니로티닙(Nilotinib)이라는 약물이 상위 10위 안에 포함되었습니다. 이는 매우 중요한데, 니로티닙은 이미 쥐와 알츠하이머 환자를 대상으로 한 실제 실험에서 유망한 결과를 보여준 적이 있기 때문입니다. 컴퓨터가 이 약물을 가위에 대한 최적의 적합자로 골라낸 것은 디지털 테스트가 제대로 작동하고 있음을 확인시켜 줍니다. 흔한 항우울제인 설트랄린(Sertraline) 또한 적합성을 보였습니다. 이는 흥미로운데, 일부 연구에서는 항우울제를 장기간 복용하는 사람들이 알츠하이머 위험이 낮을 수 있다고 제안해 왔으며, 이 컴퓨터 테스트는 그 이유가 해당 약물이 가위를 부드럽게 멈춰 세우기 때문일 수 있다는 근거를 제공합니다.
하지만, 이 모든 과정이 컴퓨터 시뮬레이션이었다는 점을 기억하는 것이 중요합니다. 논문은 이 약물들을 배양 접시나 사람에게 직접 테스트한 것이 아니라, 효소의 디지털 모델을 바탕으로 얼마나 잘 맞을지를 계산했을 뿐입니다. 연구자들은 이 약물들이 훌륭한 후보가 될 수 있다고 컴퓨터가 말하더라도, 실제로 세상에서 알츠하이머를 멈출 수 있을지는 아직 알 수 없다는 점을 매우 명확히 하고 있습니다. 여전히 큰 장애물들이 남아 있는데, 예를 들어 이 약물들이 혈액에서 뇌로 이동할 수 있는지 확인하는 것입니다. 이는 많은 약물에게 매우 까다로운 여정입니다.
요약하자면, 이 논문은 우리가 이전에 시도했던 그 어떤 것보다 알츠하이머 자물쇠에 더 잘 맞을 것으로 보이는 새로운 그룹의 열쇠, 즉 간염 치료제를 찾아낸 거대한 디지털 보물찾기입니다. 이것이 오늘 당장 치료법이 나왔다는 뜻은 아니지만, 과학자들에게 실세계에서 조사할 수 있는 매우 강력하고 새로운 용의자 명단을 제공하며, 치료법을 찾는 데 드는 수년의 시간과 비용을 절약해 줄 수 있습니다.
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