Computational Screening of 1,348 FDA-Approved Drugs as Potential BACE1 Inhibitors for Alzheimer's Disease Drug Repurposing

Stellen Sie sich das menschliche Gehirn als eine geschäftige, hochtechnologische Stadt vor. Damit diese Stadt funktioniert, muss sie ihre Straßen sauber halten und ihre Gebäude instand setzen. Aber manchmal häuft sich eine bestimmte Art von „Müll“, namens Amyloid-Beta, an, der die Straßen verstopft und die Gebäude der Stadt zum Einsturz bringt. Diese unordentliche Situation ist das, was Wissenschaftler als Alzheimer-Krankheit bezeichnen. Der Ärger beginnt, wenn eine winzige, übereifrige Schere aus Molekülen, bekannt als ein Enzym namens BACE1, ein Protein auf die falsche Weise zerschneidet und so diesen klebrigen Müll erzeugt. Seit Jahrzehnten versuchen Wissenschaftler, einen Weg zu finden, diese Scheren zu blockieren, bevor sie das Chaos anrichten, in der Hoffnung, die Krankheit aufzuhalten.

Um einen Weg zu finden, diese Scheren zu blockieren, nutzen Forscher ein digitales Werkzeug namens „molekulares Docking“. Stellen Sie sich das wie ein riesiges, Hochgeschwindigkeits-Videospiel vor, bei dem Sie eine riesige Tasche mit Millionen von verschiedenen Schlüsseln (Medikamenten) und ein einziges, sehr spezifisches Schloss (das BACE1-Enzym) haben. Der Computer versucht, jeden einzelnen Schlüssel in das Schloss einzufügen, um zu sehen, welche Schlüssel reibungslos drehen. Das Ziel ist es, einen Schlüssel zu finden, der so perfekt passt, dass er das Schloss blockiert, ohne dabei etwas anderes in der Stadt zu beschädigen. Dies wird als „Drug Repurposing“ (Umwidmung von Arzneimitteln) bezeichnet: Anstatt einen brandneuen Schlüssel von Grund auf neu zu erfinden, was ewig dauert und ein Vermögen kostet, suchen Wissenschaftler in der Tasche nach den Schlüsseln, die bereits zugelassen und sicher für Menschen sind, in der Hoffnung, einen zu finden, der zufällig perfekt in das Alzheimer-Schloss passt.

Genau das hat ein junger Forscher namens Rayan Rathi in einer neuen Studie getan. Anstatt nur wenige Schlüssel zu testen, griff Rayan die gesamte Tasche mit 1.348 Medikamenten, die bereits von der FDA für den menschlichen Gebrauch zugelassen wurden, und ließ sie durch eine superschnelle digitale Simulation gegen die BACE1-Schere laufen. Das Ziel war es zu sehen, welche dieser vorhandenen Medikamente am besten geeignet wären, um die Schere zu blockieren und so Alzheimer zu stoppen.

Die Ergebnisse waren überraschend spannend. Von den 1.348 getesteten Medikamenten schienen etwa 60 % überhaupt in das Schloss zu passen, aber eine kleine Gruppe von ihnen passte wirklich gut. Die drei Gewinner waren allesamt Medikamente, die derzeit zur Behandlung von Hepatitis C, einer Leberinfektion, eingesetzt werden. Der Spitzenreiter war ein Medikament namens Paritaprevir, das eine Bindungsstärke von -12,48 kcal/mol erreichte. Um dies einzuordnen: Dieser Wert war sogar besser als die Werte mehrerer experimenteller Alzheimer-Medikamente, die bereits am Menschen getestet wurden, aber gescheitert sind. Zwei weitere Hepatitis-C-Medikamente, Ledipasvir und Simeprevir, landeten ebenfalls unter den Top drei. Es ist, als hätten die Forscher nach einem Schlüssel für ein Haus gesucht und festgestellt, dass die Schlüssel zu drei verschiedenen Autos zufällig besser an die Tür passten als alle Schlüssel, die sie jahrelang ausprobiert hatten.

Warum sollten Lebermedikamente in ein Alzheimer-Schloss passen? Die Arbeit legt nahe, dass dies an der Bauweise der Medikamente liegt. Die Hepatitis-C-Medikamente sind darauf ausgelegt, die Schere eines Virus zu blockieren, welche eine etwas ähnliche Form wie die BACE1-Schere hat. Da sie so gebaut sind, dass sie in eine tiefe, enge Tasche passen, passen sie zufällig auch genauso gut in die Alzheimer-Schere, vielleicht sogar besser.

Die Studie fand auch andere interessante Übereinstimmungen. Ein Medikament, Nilotinib, das zur Behandlung von Leukämie eingesetzt wird, tauchte unter den Top zehn auf. Das ist eine große Sache, denn Nilotinib wurde bereits in realen Experimenten an Mäusen und Menschen mit Alzheimer getestet und zeigte dort vielversprechende Ergebnisse. Die Tatsache, dass der Computer es als einen der besten Treffer für die Schere herauspikte, bestätigt, dass der digitale Test korrekt arbeitet. Ein weiteres Medikament, Sertralin, ein gängiges Antidepressivum, zeigte ebenfalls eine Passform. Dies ist interessant, da einige Studien darauf hingewiesen haben, dass Menschen, die über lange Zeit Antidepressiva einnehmen, ein geringeres Risiko für Alzheimer haben könnten, und dieser Computertest bietet einen möglichen Grund dafür: Das Medikament könnte jene Scheren sanft blockieren.

Es ist jedoch wichtig zu bedenken, dass dies alles eine Computersimulation war. Die Arbeit hat diese Medikamente noch nicht in einer Petrischale oder in einem Menschen getestet; sie hat lediglich berechnet, wie gut sie basierend auf einem digitalen Modell des Enzyms passen sollten. Die Forscher sind sich sehr bewusst, dass wir zwar wissen, dass diese Medikamente großartige Kandidaten sind, aber wir wissen noch nicht sicher, ob sie in der realen Welt tatsächlich Alzheimer stoppen werden. Es gibt immer noch große Hürden, wie zum Beispiel sicherzustellen, dass diese Medikamente vom Blut in das Gehirn gelangen können, was eine schwierige Reise für viele Arzneimittel ist.

Kurz gesagt, ist diese Arbeit eine massive digitale Schatzsuche, die eine neue Gruppe von Schlüsseln gefunden hat – speziell Hepatitis-C-Medikamente –, die so aussehen, als könnten sie besser in das Alzheimer-Schloss passen als alles, was wir bisher versucht haben. Das bedeutet nicht, dass die Heilung heute schon da ist, aber es liefert den Wissenschaftlern eine sehr starke, neue Liste von Verdächtigen, die sie in der realen Welt untersuchen können, was potenziell Jahre an Zeit und Geld in der Suche nach einer Behandlung spart.