Computational Screening of 1,348 FDA-Approved Drugs as Potential BACE1 Inhibitors for Alzheimer's Disease Drug Repurposing
本研究针对 AlphaFold2 预测的 BACE1 结构，对 1,348 种经 FDA 批准的药物进行了全面的计算筛选，确定了丙型肝炎抗病毒药物（尤其是帕利他普韦）作为阿尔茨海默病药物重定位的新颖且强效的候选药物。
原始论文采用 CC BY 4.0 许可（https://creativecommons.org/licenses/by/4.0/）。 这是一篇未经同行评审的预印本的AI生成解释。这不是医疗建议。请勿根据此内容做出健康决定。 阅读完整免责声明
想象一下，人类的大脑就像一座繁忙且高科技的城市。为了让这座城市正常运转，它需要保持街道清洁并维护建筑完好。但有时，一种被称为“β-淀粉样蛋白”的特定“垃圾”会开始堆积，堵塞街道并导致城市的建筑崩塌。这种混乱的情况就是科学家所说的阿尔茨海默病。麻烦始于一对被称为 BACE1 酶的微小且过度热心的“分子剪刀”，它们以错误的方式切割蛋白质，从而产生了这种粘性的垃圾。几十年来，科学家们一直试图找到一种方法，在这些剪刀制造混乱之前将它们卡住，希望能以此阻止疾病的进程。
为了找到卡住这些剪刀的方法，研究人员使用了一种名为“分子对接”的数字工具。你可以把它想象成一场大规模、高速运行的电子游戏，你有一个装有数百万把不同钥匙（药物）的大口袋，以及一个非常特定的锁（Bже BACE1 酶）。计算机尝试将每一把钥匙都放入锁中，看看哪些钥匙可以顺畅转动。目标是找到一把能完美契合并使锁失效的钥匙，同时又不会损坏城市中的其他任何东西。这被称为“药物重定位”：与其从零开始发明一把全新的钥匙（这既耗时又昂贵），不如从那些已经被批准且对人体安全的钥匙袋中寻找，希望其中某把钥匙恰好能完美适配阿尔茨海默病的锁。
这正是年轻的研究员拉扬·拉蒂（Rayan Rathi）在一项新研究中所做的工作。拉扬没有只测试几把钥匙，而是抓取了 FDA 已经批准用于人类服用的全部 1,348 种药物，并将它们放入针对 BACE1 剪刀的高速数字模拟中运行。目标是观察这些现有药物中，哪些最擅长通过卡住剪刀来阻止阿尔茨海默病。
结果令人感到非常兴奋。在测试的 1,348 种药物中，大约 60% 的药物似乎都能进入锁孔，但有一小部分药物契合得非常出色。排名前三的赢家都是目前用于治疗丙型肝炎（一种肝脏感染）的药物。冠军是一种名为帕里他布雷韦（Paritaprevir）的药物，其结合强度得分达到了 -12.48 kcal/mol。从这个角度来看，这个得分甚至优于几种已经在人体上进行过测试但失败了的实验性阿尔茨海默病药物。另外两种丙肝药物——雷迪帕斯韦（Ledipasvir）和西米普雷韦（Simeprevir）也位列前三。这就像研究人员在寻找一把房门的钥匙，却发现三把汽车钥匙竟然比他们多年来尝试过的任何钥匙都更能完美适配这扇门。
为什么肝脏药物会契合阿尔茨海默病的锁呢？论文指出，这是因为这些药物的构造方式。这些丙肝药物旨在卡住病毒的“剪刀”，而病毒的形状与 BACE1 剪刀在某种程度上非常相似。因为它们被设计为要嵌入一个深而紧凑的凹槽，所以它们恰好也能如此完美地契合阿尔茨海默病的剪刀，甚至可能更好。
研究还发现了一些其他有趣的匹配。一种用于治疗白血病的药物——尼洛替尼（Nilotinib），也出现在了前十名中。这是一个重大发现，因为尼洛替尼已经在针对阿尔茨海默病的小鼠和人类进行的真实实验中显示出了一些潜力。计算机将其选为剪刀的最佳契合者，这一事实证实了这项数字测试是有效且正确的。另一种常见的抗抑郁药——舍曲林（Sertraline），也表现出了契合度。这很有趣，因为一些研究表明，长期服用抗抑郁药的人患阿尔茨海默病的风险可能较低，而这项计算机测试提供了一个可能的解释：该药物可能正在轻轻地卡住那些剪刀。
然而，必须记住，这一切都还只是计算机模拟。论文并未在培养皿或人体内测试这些药物，它只是根据酶的数字模型计算了它们“应该”有多契合。研究人员非常明确地指出，虽然计算机显示这些药物是极佳的候选药物，但我们尚不知道它们在现实世界中是否真的能阻止阿尔茨海默病。仍然存在巨大的障碍，比如确保这些药物能够从血液进入大脑，对于许多药物来说，这是一段非常艰难的旅程。
简而言之，这篇论文是一场大规模的数字寻宝活动，它发现了一组新的钥匙——特别是丙肝药物——它们看起来比我们之前尝试过的任何药物都更能契合阿尔茨海默病的锁。这并不意味着治愈方法就在眼前，但它为科学家提供了一份非常强力的、全新的现实世界调查名单，有望在寻找治疗方法的过程中节省数年时间和资金。
您所在领域的论文太多了？
获取与您研究关键词匹配的最新论文每日摘要——附技术摘要，使用您的语言。