USP7 represents a therapeutic target for EGFR-driven and EGFR-TKI–resistance to EGFR mutations in lung cancer

لا يزال سرطان الرئة يمثل أحد التحديات الأكثر جسامة في الطب الحديث، لا سيية نوع يُعرف باسم سرطان الرئة غير صغير الخلايا. بالنسبة للعديد من المرضى، يكون هذا المرض مدفوعاً ببروتين محدد على سطح خلاياهم يسمى EGFR. يعمل هذا البروتين مثل مفتاح، عندما يعلق في وضعية "التشغيل"، فإنه يخبر الخلية بالنمو والانقسام بشكل لا يمكن السيطرة عليه. وقد طور الأطباء أدوية قوية لإيقاف تشغيل هذا المفتاح، لكن السرطان غالباً ما يجد طريقة للالتفاف على هذا الحصار، مستمراً في النمو رغم العلاج. ولفهم سبب حدوث ذلك وكيفية إيقافه، يجب على العلماء النظر إلى ما هو أعمق من مجرد المفتاح نفسه؛ فهم بحاجة إلى فهم الآلية التي تحافظ على استقرار هذا المفتاح والمسارات الخفية التي تسمح للسرطان بالبقاء على قيد الحياة عندما يتم إغلاق الطريق الرئيسي.

لقد حدد فريق من الباحثين قطعة حاسمة من هذه الآلية. فقد وجدوا أن إنزيماً معيناً، أطلقوا عليه اسم USP7، يعمل كمنظم رئيسي لبقاء السرطان على قيد الحياة. في الخلايا السليمة، يتم بناء البروتينات وتفكيكها باستمرار في دورة محكومة. واكتشف الباحثون أن USP7 يتداخل مع هذه الدورة عن طريق إزالة العلامات الجزيئية التي تُحدد البروتينات للتدمير. ومن خلال القيام بذلك، فإنه يعمل على تثبيت بروتينين رئيسيين: مفتاح EGFR وبروتين آخر يسمى c-Abl، والذي يساعد خلية السرطان على التواصل والتحرك. عندما يكون USP7 موجوداً، تظل هذه البروتينات مستقرة ونشطة، مما يغذي نمو الورم. وتظهر الدراسة أنه عند إزالة USP7، تتفكك بروتينات السرطان، وينهار قدرة الورم على النمو والانتشار.

بدأت الاستقصاءات من خلال فحص عينات من أنسجة اثنين وأربعين مريضاً مصاباً بسرطان الرئة. وقارن الباحثون النشاط الجيني في نسيج الورم مقابل النسيج السليم من نفس المرضى. ووجدوا أنه في ما يقرب من ثلاثة أرباع الحالات، كان الجين الخاص بـ USP7 يعمل بمستوى أعلى بكثير من الطبيعي. لم يكن هذا المستوى العالي من النشاط مجرد حدوث عشوائي؛ بل كان مرتبطاً ارتباطاً وثيقاً بعلامات المرض الشرس، مثل انتشار السرطان إلى أجزاء أخرى من الجسم وسوء الحالة الصحية للمريض. وأشارت البيانات إلى أن الأورام ذات المستويات العالية من USP7 كانت تشغل برنامجاً أكثر خطورة، يعتمد بشدة على بروتينات EGFR وc-Abl للبقاء على قيد الحياة.

ولإثبات أن USP7 هو الذي يسبب المشكلة فعلياً وليس مجرد مراقب عابر، لجأ العلماء إلى تجارب مخبرية. فقد استخدموا أداة جينية دقيقة لإزالة جين USP7 من خلايا سرطان الرئة التي تمت زراعتها في طبق. وبدون هذا الإنزيم، فقدت خلايا السرطان قدرتها على التكاثر والتحرك، ولم تعد قادرة على تكوين مستعمرات أو النمو في كرات ثلاثية الأبعاد، وهي نماذج لكيفية سلوك الأورام داخل جسم الإنسان. وعندما وضع الباحثون هذه الخلايا المعدلة في الفئران، نما الورم ببطء أكبر بكثير وكانت أصغر حجماً بكثير من الأورام التي شكلتها خلايا السرطان العادية. وقد أكد هذا أن USP7 ضروري لازدهار السرطان.

ثم تعمق الفريق في التفاصيل الجزيئية لمعرفة كيفية عمل هذا الإنزيم بالضبط. ووجدوا أن USP7 يمسك فيزيائياً بكل من بروتين EGFR وبروتين c-Abl. وبمجرد الالتصاق، يقوم بنزع سلاسل اليوبيكويتين (ubiquitin) التي من شأنها أن ترسل عادةً إشارة إلى الخلية لإعادة تدوير هذه البروتينات. الأمر يشبه عاملاً يزيل علامات "التخلص من" عن آلة، لضمان بقائها في حالة تشغيل. ولأن البروتينات لا يتم تدميرها، فإنها تتراكم وتشكل معقداً قوياً يرسل إشارات نمو مستمرة إلى الخلية. وأظهر الباحثون أن هذا المعقد ينشط عدة مسارات لاحقة، بما في ذلك تلك التي تتحكم في انقسام الخلايا وبقائها. وعندما أعاد الباحثون جين USP7 إلى الخلايا التي تمت إزالته منها، استعادت خلايا السرطان فوراً سلوكها الشرس، مما أثبت أن الإنزيم كان الحلقة المفقودة.

ولعل الاكتشاف الأكثر أهمية هو أن هذه الآلية تعمل حتى عندما يطور السرطان مقاومة للعلاجات القياسية. يعاني العديد من مرضى سرطان الرئة من طفرات في جين EGFR تجعل السرطان ينمو من تلقاء نفسه، وغالباً ما يتناولون أدوية مصممة لحظر هذه المفاتفات المتحورة. ومع ذلك، يتعلم السرطان في النهاية مقاومة هذه الأدوية. اختبر الباحثون نظريتهم على خطوط خلوية تحمل هذه الطفرات المحددة والصعبة العلاج، بما في ذلك طفرة معقدة تُعرف باسم L858R/T790M/C797S. ووجدوا أنه حتى في هذه الخلايا المقاومة، كان USP7 لا يزال يربط بين بروتينات EGFR وc-Abl معاً. وعندما استخدموا مثبطاً كيميائياً لحظر USP7، تفككت البروتينات المتحورة وانهارت، تماماً مثل البروتينات العادية. توقف نمو خلايا السرطان وفقدت قدرتها على الانتشار، بغض النظر عن الطفرة المحددة التي تحملها.

كما اختبرت الدراسة عقاراً معيناً يسمى P5091، وهو مصمم لتثبيط USP7. وفي المختبر، نجح هذا العقار في تقليل مستويات EGFR وc-Abl في كل من الخلايا السرطانية العادية والمتحورة. لقد كبح نمو الأورام بطريقة تحاكي الإزالة الجينية للإنزيم. وكان العقار فعالاً بتركيزات لم تقتل الخلايا فوراً، مما يشير إلى أنه يستهدف نقطة ضعف محددة بدلاً من التسبب في سمية عامة. وحسب الباحثون أن العقار كان فعالاً بتركيزات منخفضة جداً، حيث استجابت بعض الخطوط الخلوية لمستويات تصل إلى واحد ميكرومولار. وهذا يشير إلى أن استهداف USP7 يمكن أن يكون استراتيجية قابلة للتطبيق للمرضى الذين توقف سرطانهم عن الاستجابة للعلاجات الحالية.

إن التداعيات المترتبة على هذه النتائج كبيرة بالنسبة لمستقبل علاج سرطان الرئة. إذ تشير الأبحاث إلى أن استقرار بروتينات نمو السرطان هو نقطة ضعف حرجة تم التغاضي عنها. ومن خلال التركيز على الإنزيم الذي يحافظ على استقرار هذه البروتينات، قد يتمكن الأطباء من إيقاف محرك السرطان حتى عندما تكون المفاتيح المعتادة معطلة. وتوضح الدراسة أن USP7 هو مركز محوري ينسق قدرة السرطان على التكيف والبقاء. وبينما أُجري هذا العمل في الخلايا والفئران، فإن النتائج توفر أساساً قوياً لتطوير أدوية جديدة يمكن أن تساعد المرضى الذين نفدت لديهم الخيارات. ويقترح الباحثون أن حظر هذا الإنزيم يمكن أن يكون استراتيجية مستقلة عن الطفرات، مما يعني أنه يمكن أن يعمل عبر أنواع مختلفة من سرطان الرئة، مما يوفر مساراً جديداً لمرض ظل لفترة طويلة صعب العلاج.