USP7 represents a therapeutic target for EGFR-driven and EGFR-TKI–resistance to EGFR mutations in lung cancer

肺癌仍然是现代医学面临的最严峻挑战之一，尤其是被称为非小细胞肺癌的一种类型。对于许多患者而言，这种疾病是由其细胞表面一种被称为 EGFR 的特定蛋白质驱动的。这种蛋白质就像一个开关，当它被卡在“开启”位置时，就会指示细胞不受控制地生长和分裂。医生们已经开发出强大的药物来关闭这个开关，但癌症往往能找到绕过这种阻断的方法，即使在接受治疗的情况下仍继续生长。为了理解为什么会发生这种情况以及如何阻止它，科学家必须深入研究，不仅仅看这个开关本身。他们需要了解维持该开关稳定的机器，以及当主要路径被阻断时允许癌症生存的隐藏路径。

一组研究人员现在已经确定了这种机器中的一个关键部分。他们发现一种被称为 USP7 的特定酶，充当了癌症生存的主调节器。在健康的细胞中，蛋白质在受控的循环中不断地被构建和分解。研究人员发现，USP7 通过移除标记蛋白质进行破坏的分子标签来干扰这一循环。通过这样做，它稳定了两种关键蛋白质：EGFR 开关和另一种名为 c-Abl 的蛋白质，后者有助于癌细胞进行通信和移动。当 USP7 存在时，这些蛋白质保持稳定且活跃，从而推动肿瘤的生长。研究表明，当科学家移除 USP7 时，癌细胞蛋白质就会解体，肿瘤生长和扩散的能力也会随之崩溃。

这项调查始于对 42 名肺癌患者组织样本的研究。研究人员将肿瘤组织中的遗传活动与同一患者的健康组织进行了对比。他们发现，在近四分之三的病例中，USP7 的基因表达水平远高于正常水平。这种高水平的活性并非随机现象；它与侵袭性疾病的迹象（例如癌症向身体其他部位扩散）以及较差的预后密切相关。数据表明，具有高水平 USP7 的肿瘤正在运行一个更危险的程序，该程序高度依赖 EGFR 和 c-Abl 蛋白质来生存。

为了证明 USP7 确实是导致问题的根源而非仅仅是一个旁观者，科学家们转向了实验室实验。他们使用一种精确的遗传工具，从培养皿中生长的肺癌细胞中移除了 USP7 基因。没有了这种酶，癌细胞失去了增殖和移动的能力。它们不再能形成菌落或生长成三维球体（这是模拟人类体内肿瘤行为的模型）。当研究人员将这些经过修改的细胞放入小鼠体内时，肿瘤的生长速度显著减慢，且体积比由正常癌细胞形成的肿瘤要小得多。这证实了 USP7 对于癌症的繁荣至关重要。

团队随后深入研究了分子细节，以观察这种酶究竟是如何工作的。他们发现 USP7 物理性地抓住了 EGFR 蛋白和 c-Abl 蛋白。一旦连接，它就会剥离掉那些通常会向细胞发出回收这些蛋白质信号的泛素链。这就像一名工人拆掉了机器上的“处置”标签，以确保机器保持运转。由于这些蛋白质不再被破坏，它们会积累并形成一个强大的复合物，向细胞发送持续的生长信号。研究人员展示了这个复合物如何激活多个下游通路，包括控制细胞分裂和生存的通路。当他们在移除 USP de 细胞中恢复 USP7 基因时，癌细胞立即恢复了其侵略性行为，证明了该酶是缺失的关键环节。

或许最重要的发现是，即使在癌症对标准治疗产生耐药性时，这种机制仍然有效。许多肺癌患者的 EGFR 基因存在突变，使得癌症能够自主生长，他们通常服用旨在阻断这些突变开关的药物。然而，癌症最终会学会抵抗这些药物。研究人员在携带这些特定、难以治疗的突变的细胞系上测试了他们的理论，其中包括一种被称为 L858R/T790M/C797S 的复杂突变。他们发现，即使在这些具有抗性的细胞中，USP7 仍在维持 EGFR 和 c-Abl 蛋白质的结合。当他们使用化学抑制剂阻断 USP7 时，突变蛋白变得不稳定并发生分解，就像普通的蛋白质一样。无论它们携带何种特定的突变，癌细胞都停止了生长并失去了扩散能力。

研究还测试了一种名为 P5091 的特定药物，该药物旨在抑制 USP7。在实验室中，这种药物成功降低了正常癌细胞和突变癌细胞中的 EGFR 及 c-Abl 水平。它抑制肿瘤生长的方式模仿了基因移除该酶的效果。该药物在不立即杀死细胞的浓度下即表现出效力，这表明它针对的是特定的脆弱点，而非引起普遍的毒性。研究人员计算出，该药物在极低浓度下即可生效，某些细胞系在低至 1 微摩尔的浓度下就有反应。这表明，针对 USP7 的治疗对于那些癌症已停止对现有疗法产生反应的患者来说，可能是一种可行的策略。

这些发现的意义对于肺癌治疗的未来具有重大影响。研究表明，癌症生长蛋白的稳定性是一个被忽视的关键弱点。通过关注维持这些蛋白质稳定的酶，医生或许能够在常规开关被卡住时，直接关闭癌症的引擎。这项研究确立了 USP7 是协调癌症适应和生存能力的中心枢纽。虽然这项工作是在细胞和老鼠身上进行的，但其结果为开发能够帮助那些已经用尽治疗手段的患者的新药提供了坚实的基础。研究人员提出，阻断这种酶可以作为一种“不依赖于突变”的策略，这意味着它可能适用于不同类型的肺癌，为这种长期难以治愈的疾病提供了一条新的前进道路。