USP7 represents a therapeutic target for EGFR-driven and EGFR-TKI–resistance to EGFR mutations in lung cancer

El cáncer de pulmón sigue siendo uno de los desafíos más formidables de la medicina moderna, particularmente un tipo conocido como cáncer de pulmón de células no pequeñas. Para muchos pacientes, la enfermedad es impulsada por una proteína específica en la superficie de sus células llamada EGFR. Esta proteína actúa como un interruptor que, cuando se queda trabado en la posición de "encendido", le dice a la célula que crezca y se divida sin control. Los médicos han desarrollado fármacos poderosos para apagar este interruptor, pero el cáncer a menudo encuentra la manera de eludir el bloqueo, continuando su crecimiento a pesar del tratamiento. Para entender por qué sucede esto y cómo detenerlo, los científicos deben mirar más allá del interruptor mismo. Necesitan comprender la maquinaria que mantiene estable el interruptor y las rutas ocultas que permiten al cáncer sobrevivir cuando la ruta principal está bloqueada.

Un equipo de investigadores ha identificado ahora una pieza crucial de esta maquinaria. Descubrieron que una enzima específica, a la que llaman USP7, actúa como un regulador maestro para la supervivencia del cáncer. En las células sanas, las proteínas se construyen y se descomponen constantemente en un ciclo controlado. Los investigadores descubrieron que la USP7 interfiere con este ciclo al eliminar las etiquetas moleculares que marcan a las proteínas para su destrucción. Al hacerlo, estabiliza dos proteínas clave: el interruptor EGFR y otra proteína llamada c-Abl, que ayuda a la célula cancerosa a comunicarse y moverse. Cuando la USP7 está presente, estas proteínas permanecen estables y activas, alimentando el crecimiento del tumor. El estudio muestra que cuando los científicos eliminan la USP7, las proteínas del cáncer se desmoronan y la capacidad del tumor para crecer y propagarse colapsa.

La investigación comenzó analizando muestras de tejido de cuarenta y dos pacientes con cáncer de pulmón. Los investigadores compararon la actividad genética en el tejido tumoral frente al tejido sano de los mismos pacientes. En casi tres cuartas partes de los casos, el gen de la USP7 estaba activado a un nivel mucho más alto de lo normal. Este alto nivel de actividad no era un suceso aleatorio; estaba estrechamente vinculado con signos de enfermedad agresiva, como la propagación del cáncer a otras partes del cuerpo y un pronóstico desfavorable para el paciente. Los datos sugirieron que los tumores con niveles altos de USP7 estaban ejecutando un programa más peligroso, uno que dependía fuertemente de las proteínas EGFR y c-Abl para sobrevivir.

Para demostrar que la USP7 era realmente la causa del problema en lugar de ser solo una espectadora, los científicos recurrieron a experimentos de laboratorio. Utilizaron una herramienta genética precisa para eliminar el gen de la USP7 de células de cáncer de pulmón cultivadas en una placa de Petri. Sin esta enzima, las células cancerosas perdieron su capacidad de multiplicarse y moverse. Ya no podían formar colonias ni crecer en esferas tridimensionales, que son modelos de cómo se comportan los tumores dentro del cuerpo humano. Cuando los investigadores colocaron estas células modificadas en ratones, los tumores crecieron significativamente más lento y fueron mucho más pequeños que los formados por células cancerosas normales. Esto confirmó que la USP7 es esencial para que el cáncer prospere.

El equipo luego profundizó en los detalles moleculares para ver exactamente cómo funciona esta enzima. Descubrieron que la USP7 se une físicamente tanto a la proteína EGFR como a la proteína c-Abl. Una vez adherida, desprende las cadenas de ubiquitina que normalmente señalarían a la célula para reciclar estas proteínas. Es como un trabajador que quita las etiquetas de "desechar" de una máquina, asegurándose de que permanezca en funcionamiento. Debido a que las proteínas ya no se destruyen, se acumulan y forman un complejo poderoso que envía señales constantes de crecimiento a la célula. Los investigadores demostraron que este complejo activa varias vías descendentes, incluyendo aquellas que controlan la división y la supervivencia celular. Cuando restauraron el gen de la USP7 en las células donde había sido eliminado, las células cancerosas recuperaron inmediatamente su comportamiento agresivo, demostrando que la enzima era el eslabón perdido.

Quizás el hallazgo más significativo fue que este mecanismo funciona incluso cuando el cáncer ha desarrollado resistencia a los tratamientos estándar. Muchos pacientes con cáncer de pulmón tienen mutaciones en su gen EGFR que hacen que el cáncer crezca por su cuenta, y a menudo toman fármacos diseñados para bloquear estos interruptores mutados. Sin embargo, el cáncer eventualmente aprende a resistir estos fármacos. Los investigadores probaron su teoría en líneas celulares que portaban estas mutaciones específicas y difíciles de tratar, incluyendo una mutación compleja conocida como L858R/T790M/C797S. Descubrieron que, incluso en estas células resistentes, la USP7 seguía manteniendo unidas a las proteínas EGFR y c-Abl. Cuando utilizaron un inhibidor químico para bloquear la USP7, las proteínas mutantes se desestabilizaron y se descompusieron, al igual que las normales. Las células cancerosas dejaron de crecer y perdieron su capacidad de propagarse, independientemente de la mutación específica que portaran.

El estudio también probó un fármaco específico llamado P5091, diseñado para inhibir la USP7. En el laboratorio, este fármaco redujo con éxito los niveles de EGFR y c-Abl tanto en células normales como en las mutadas. Suprimió el crecimiento de los tumores de una manera que imitaba la eliminación genética de la enzima. El fármaco fue efectivo en concentraciones que no mataban inmediatamente a las células, lo que sugiere que apunta a una vulnerabilidad específica en lugar de causar toxicidad general. Los investigadores calcularon que el fármaco era efectivo a concentraciones muy bajas, con algunas líneas celulares respondiendo a niveles de tan solo un micromolar. Esto indica que atacar la USP7 podría ser una estrategia viable para pacientes cuyo cáncer ha dejado de responder a las terapias actuales.

Las implicaciones de estos hallazgos son sustanciales para el futuro del tratamiento del cáncer de pulmón. La investigación sugiere que la estabilidad de las proteínas de crecimiento del cáncer es un punto débil crítico que ha sido pasado por alto. Al enfocarse en la enzima que mantiene estables estas proteínas, los médicos podrían ser capaces de apagar el motor del cáncer incluso cuando los interruptores habituales están trabados. El estudio establece que la USP7 es un núcleo central que coordina la capacidad del cáncer para adaptarse y sobrevivir. Aunque el trabajo se realizó en células y ratones, los resultados proporcionan una base sólida para el desarrollo de nuevas medicinas que podrían ayudar a pacientes que se han quedado sin opciones. Los investigadores proponen que bloquear esta enzima podría ser una estrategia independiente de la mutación, lo que significa que podría funcionar en diferentes tipos de cáncer de pulmón, ofreciendo un nuevo camino hacia adelante para una enfermedad que ha sido difícil de curar durante mucho tiempo.