USP7 represents a therapeutic target for EGFR-driven and EGFR-TKI–resistance to EGFR mutations in lung cancer

Le cancer du poumon demeure l'un des défis les plus redoutables de la médecine moderne, particulièrement une forme connue sous le nom de cancer du poumon non à petites cellules. Pour de nombreux patients, la maladie est pilotée par une protéine spécifique à la surface de leurs cellules appelée EGFR. Cette protéine agit comme un interrupteur qui, lorsqu'il reste bloqué sur la position « marche », ordonne à la cellule de croître et de se diviser de manière incontrôlée. Les médecins ont développé des médicaments puissants pour éteindre cet interrupteur, mais le cancer trouve souvent un moyen de contourner le blocage, continuant ainsi à croître malgré le traitement. Pour comprendre pourquoi cela se produit et comment l'arrêter, les scientifiques doivent regarder plus profondément que l'interrupteur lui-même. Ils doivent comprendre la machinerie qui maintient l'interrupteur stable et les voies cachées qui permettent au cancer de survivre lorsque la route principale est bloquée.

Une équipe de chercheurs a maintenant identifié une pièce cruciale de cette machinerie. Ils ont découvert qu'une enzyme spécifique, qu'ils appellent USP7, agit comme un régulateur maître de la survie du cancer. Dans les cellules saines, les protéines sont constamment construites et décomposées dans un cycle contrôlé. Les chercheurs ont découvert que l'USP7 interfère avec ce cycle en retirant les étiquettes moléculaires qui marquent les protéines pour la destruction. Ce faisant, elle stabilise deux protéines clés : l'interrupteur EGFR et une autre protéine appelée c-Abl, qui aide la cellule cancéreuse à communiquer et à se déplacer. Lorsque l'USP7 est présente, ces protéines restent stables et actives, alimentant la croissance de la tumeur. L'étude montre que lorsque les scientifiques retirent l'USP7, les protéines cancéreuses tombent en morceaux, et la capacité de la tumeur à croître et à se propager s'effondre.

L'enquête a commencé par l'examen d'échantillons de tissus provenant de quarante-deux patients atteints de cancer du poumon. Les chercheurs ont comparé l'activité génétique dans le tissu tumoral par rapport au tissu sain des mêmes patients. Ils ont constaté que, dans près des trois quarts des cas, le gène pour l'USP7 était activé beaucoup plus haut que la normale. Ce niveau élevé d'activité n'était pas une occurrence aléatoire ; il était étroitement lié à des signes de maladie agressive, tels que la propagation du cancer à d'autres parties du corps et un pronostic plus sombre pour le patient. Les données suggéraient que les tumeurs présentant des niveaux élevés d'USP7 suivaient un programme plus dangereux, lequel reposait lourdement sur les protéines EGFR et c-Abl pour survivre.

Pour prouver que l'USP7 causait réellement le problème plutôt que d'être un simple témoin, les scientifiques se sont tournés vers des expériences de laboratoire. Ils ont utilisé un outil génétique précis pour retirer le gène USP7 de cellules cancéreuses pulmonaires cultivées en boîte de Petri. Sans cette enzyme, les cellules cancéreuses perdaient leur capacité à se multiplier et à se déplacer. Elles ne pouvaient plus former de colonies ni croître en sphères tridimensionnelles, qui sont des modèles de la façon dont les tumeurs se comportent à l'intérieur du corps humain. Lorsque les chercheurs ont placé ces cellules modifiées chez des souris, les tumeurs croissaient de manière significative plus lentement et étaient beaucoup plus petites que celles formées par des cellules cancéreuses normales. Cela a confirmé que l'USP7 est essentielle pour que le cancer prospère.

L'équipe a ensuite approfondi les détails moléculaires pour voir exactement comment cette enzyme fonctionne. Ils ont découvert que l'USP7 s'accroche physiquement à la protéine EGFR et à la protéine c-Abl. Une fois attachée, elle dépouille les chaînes d'ubiquitine qui signaleraient normalement à la cellule de recycler ces protéines. C'est comme un ouvrier qui retire les étiquettes « à jeter » d'une machine, garantissant qu'elle reste en opération. Parce que les protéines ne sont plus détruites, elles s'accumulent et forment un complexe puissant qui envoie des signaux de croissance constants à la cellule. Les chercheurs ont montré que ce complexe active plusieurs voies en aval, y compris celles qui contrôlent la division et la survie cellulaires. Lorsqu'ils ont restauré le gène USP7 dans les cellules où il avait été retiré, les cellules cancéreuses ont immédiatement retrouvé leur comportement agressif, prouvant que l'enzyme était le maillon manquant.

L'une des découvertes les plus significatives est que ce mécanisme fonctionne même lorsque le cancer a développé une résistance aux traitements standards. De nombreux patients atteints de cancer du poumon présentent des mutations dans leur gène EGFR qui font croître le cancer de manière autonome, et ils prennent souvent des médicaments conçus pour bloquer ces interrupteurs mutés. Cependant, le cancer finit par apprendre à résister à ces médicaments. Les chercheurs ont testé leur théorie sur des lignées cellulaires portant ces mutations spécifiques et difficiles à traiter, y compris une mutation complexe connue sous le nom de L858R/T790M/C797S. Ils ont trouvé que même dans ces cellules résistantes, l'USP7 maintenait toujours les protéines EGFR et c-Abl ensemble. Lorsqu'ils ont utilisé un inhibiteur chimique pour bloquer l'USP7, les protéines mutantes se sont déstabilisées et ont décomposées, tout comme les protéines normales. Les cellules cancéreuses ont cessé de croître et ont perdu leur capacité à se propager, quelle que soit la mutation spécifique qu'elles portaient.

L'étude a également testé un médicament spécifique appelé P5091, conçu pour inhiber l'USP7. En laboratoire, ce médicament a réussi à réduire les niveaux d'EGFR et de c-Abl dans les cellules cancéreuses normales et mutées. Il a supprimé la croissance des tumeurs d'une manière qui imitait le retrait génétique de l'enzyme. Le médicament était efficace à des concentrations qui ne tuaient pas immédiatement les cellules, ce qui suggère qu'il cible une vulnérabilité spécifique plutôt que de provoquer une toxicité générale. Les chercheurs ont calculé que le médicament était efficace à de très faibles concentrations, certaines lignées cellulaires répondant à des niveaux aussi bas qu'un micromolaire. Cela indique que cibler l'USP7 pourrait être une stratégie viable pour les patients dont le cancer ne répond plus aux thérapies actuelles.

Les implications de ces résultats sont substantielles pour l'avenir du traitement du cancer du poumon. La recherche suggère que la stabilité des protéines de croissance du cancer est un point faible critique qui a été négligé. En se concentrant sur l'enzyme qui maintient la stabilité de ces protéines, les médecins pourraient être en mesure de couper le moteur du cancer même lorsque les interrupteurs habituels sont bloqués. L'étude établit que l'USP7 est un carrefour central qui coordonne la capacité du cancer à s'adapter et à survivre. Bien que ce travail ait été mené sur des cellules et des souris, les résultats fournissent une base solide pour le développement de nouveaux médicaments qui pourraient aider les patients qui ont épuisé leurs options. Les chercheurs proposent que le blocage de cette enzyme pourrait être une stratégie indépendante de la mutation, ce qui signifie qu'elle pourrait fonctionner pour différents types de cancer du poumon, offrant une nouvelle voie face à une maladie qui est depuis longtemps difficile à guérir.