USP7 represents a therapeutic target for EGFR-driven and EGFR-TKI–resistance to EGFR mutations in lung cancer

Lungenkrebs bleibt eine der gewaltigsten Herausforderungen in der modernen Medizin, insbesondere eine Form, die als nicht-kleinzelliger Lungenkrebs bekannt ist. Für viele Patienten wird die Krankheit durch ein spezifisches Protein auf der Oberfläche ihrer Zellen angetrieben, das als EGFR bezeichnet wird. Dieses Protein fungiert wie ein Schalter, der, wenn er in der „An“-Position feststeckt, der Zelle signalisiert, unkontrolliert zu wachsen und sich zu teilen. Ärzte haben wirkungsvolle Medikamente entwickelt, um diesen Schalter auszuschalten, aber der Krebs findet oft einen Weg, die Blockade zu umgehen und trotz der Behandlung weiterzuwachsen. Um zu verstehen, warum das geschieht und wie man das stoppen kann, müssen Wissenschaftler tiefer als nur den Schalter selbst betrachten. Sie müssen die Maschinerie verstehen, die den Schalter stabil hält, sowie die verborgenen Pfade, die es dem Krebs ermöglichen, zu überleben, wenn die Hauptroute blockiert ist.

Ein Forscherteam hat nun ein entscheidendes Teil dieser Maschinerie identifiziert. Sie fanden heraus, dass ein spezifisches Enzym, das sie als USP7 bezeichnen, als ein Hauptregulator für das Überleben des Krebses fungiert. In gesunden Zellen werden Proteine ständig in einem kontrollierten Zyklus aufgebaut und abgebaut. Die Forscher entdeckten, dass USP7 diesen Zyklus stört, indem es die molekularen Markierungen entfernt, die Proteine für die Zerstörung kennzeichnen. Auf diese Weise stabilisiert es zwei Schlüsselproteine: den EGFR-Schalter und ein weiteres Protein namens c-Abl, das dem Krebs hilft, zu kommunizieren und sich zu bewegen. Wenn USP7 vorhanden ist, bleiben diese Proteine stabil und aktiv, was das Tumorwachstum befeuert. Die Studie zeigt, dass, wenn Wissenschaftler USP7 entfernen, die Krebsproteine auseinanderfallen und die Fähigkeit des Tumors zu wachsen und zu streuen, zusammenbricht.

Die Untersuchung begann mit der Betrachtung von Gewebeproben von zweiundvierzig Patienten mit Lungenkrebs. Die Forscher verglichen die genetische Aktivität im Tumorgewebe mit dem gesunden Gewebe derselben Patienten. Sie fanden heraus, dass in fast drei Vierteln der Fälle das Gen für USP7 viel stärker aktiviert war als normal. Diese hohe Aktivität war kein zufälliges Ereignen; sie war eng mit Anzeichen einer aggressiven Erkrankung verknüpft, wie etwa der Ausbreitung des Krebses in andere Körperteile und einer schlechteren Prognose für den Patienten. Die Daten deuteten darauf heavy hin, dass Tumore mit hohen USP7-Werten ein gefährlicheres Programm durchliefen, das stark auf die Proteine EGFR und c-Abl angewiesen war, um zu überleben.

Um zu beweisen, dass USP7 tatsächlich das Problem verursacht und nicht nur ein Passagier ist, wandten sich die Wissenschaftler Labor-Experimenten zu. Sie nutzten ein präzises genetisches Werkzeug, um das USP7-Gen aus in einer Petrischale gezüchteten Lungenkrebszellen zu entfernen. Ohne dieses Enzym verloren die Krebszellen ihre Fähigkeit, sich zu vermehren und zu bewegen. Sie konnten keine Kolonien mehr bilden oder dreidimensionale Sphären wachsen lassen, welche Modelle dafür sind, wie Tumore im menschlichen Körper agieren. Als die Forscher diese modifizierten Zellen in Mäuse einsetzten, wuchsen die Tumore signifikant langsamer und waren viel kleiner als die von normalen Krebszellen gebildeten Tumore. Dies bestätigte, dass USP7 essenziell dafür ist, dass der Krebs gedeiht.

Das Team grub dann tiefer in die molekularen Details, um zu sehen, wie genau dieses Enzym arbeitet. Sie fanden heraus, dass USP7 physisch an sowohl das EGFR-Protein als auch das c-Abl-Protein bindet. Sobald es angehängt ist, entfernt es die Ubiquitin-Ketten, die normalerweise der Zelle signalisieren würden, diese Proteine zu recyceln. Es ist wie ein Arbeiter, der die „Entsorgen“-Etiketten von einer Maschine entfernt, um sicherzustellen, dass sie in Betrieb bleibt. Da die Proteine nicht mehr zerstört werden, akkumulieren sie und bilden einen leistungsstarken Komplex, der konstante Wachstumssignale an die Zelle sendet. Die Forscher zeigten, dass dieser Komplex mehrere nachgeschaltete Pfade aktiviert, einschließlich derer, die die Zellteilung und das Überleben steuern. Als sie das USP7-Gen in den Zellen, in denen es entfernt worden war, wieder herstellten, nahmen die Krebszellen sofort wieder ihr aggressives Verhalten an, was bewies, dass das Enzym das fehlende Bindeglied war.

Der vielleicht bedeutendste Befund war, dass dieser Mechanismus auch dann funktioniert, wenn der Krebs eine Resistenz gegen Standardbehandlungen entwickelt hat. Viele Patienten mit Lungenkrebs haben Mutationen in ihrem EGFR-Gen, die den Krebs eigenständig wachsen lassen, und sie nehmen oft Medikamente ein, die darauf ausgelegt sind, diese mutierten Schalter zu blockieren. Jedoch lernt der Krebs schließlich, gegen diese Medikamente resistent zu werden. Die Forscher testeten ihre Theorie an Zelllinien, die diese spezifischen, schwer zu behandelnden Mutationen aufwiesen, einschließlich einer komplexen Mutation namens L858R/T790M/C797S. Sie fanden heraus, dass selbst in diesen resistenten Zellen USP7 immer noch die EGFR- und c-Abl-Proteine zusammenhielt. Als sie einen chemischen Inhibitor verwendeten, um USP7 zu blockieren, destabilisierten und zerfielen die mutierten Proteine, genau wie die normalen Proteine. Die Krebszellen hörten auf zu wachsen und verloren ihre Fähigkeit zu streuen, ungeachtet der spezifischen Mutation, die sie trugen.

Die Studie testete auch ein spezifisches Medikament namens P5091, das darauf ausgelegt ist, USP7 zu hemmen. Im Labor reduzierte dieses Medikament erfolgreich die Mengen an EGFR und c-Abl sowohl in normalen als auch in mutierten Krebszellen. Es unterdrückte das Wachstum von Tumoren auf eine Weise, die die genetische Entfernung des Enzyms imitierte. Das Medikament war bei Konzentrationen wirksam, die die Zellen nicht unmittelbar töteten, was darauf hindeutet, dass es eine spezifische Schwachstelle angreift, anstatt allgemeine Toxizität zu verursachen. Die Forscher berechneten, dass das Medikament bei sehr niedrigen Konzentrationen wirksam war, wobei einige Zelllinien bereits auf Werte von nur einem Mikromolar reagierten. Dies deutet darauf hin, dass die gezielte Bekämpfung von USP7 eine lebensfähige Strategie für Patienten sein könnte, deren Krebs nicht mehr auf aktuelle Therapien anspricht.

Die Implikationen dieser Ergebnisse sind erheblich für die Zukunft der Lungenkrebsbehandlung. Die Forschung legt nahe, dass die Stabilität der Wachstumsproteine des Krebses eine kritische Schwachstelle ist, die bisher übersehen wurde. Indem man sich auf das Enzym konzentriert, das diese Proteine stabil hält, könnten Ärzte in der Lage sein, den Motor des Krebses abzuschalten, selbst wenn die üblichen Schalter blockiert sind. Die Studie etabliert, dass USP7 ein zentraler Knotenpunkt ist, der die Fähigkeit des Krebses koordiniert, sich anzupassen und zu überleben. Obwohl die Arbeit in Zellen und Mäusen durchgeführt wurde, liefern die Ergebnisse eine starke Grundlage für die Entwicklung neuer Medikamente, die Patienten helfen könnten, denen die Optionen ausgegangen sind. Die Forscher schlagen vor, dass die Blockierung dieses Enzyms eine mutationsunabhängige Strategie sein könnte, was bedeutet, dass sie bei verschiedenen Arten von Lungenkrebs funktionieren könnte und somit einen neuen Weg nach vorne bietet für eine Krankheit, die lange Zeit schwer zu heilen war.