USP7 represents a therapeutic target for EGFR-driven and EGFR-TKI–resistance to EGFR mutations in lung cancer

O câncer de pulmão continua sendo um dos desafios mais formidáveis na medicina moderna, particularmente um tipo conhecido como câncer de pulmão de células não pequenas. Para muitos pacientes, a doença é impulsionada por uma proteína específica na superfície de suas células chamada EGFR. Esta proteína atua como um interruptor que, quando travado na posição "ligado", ordena que a célula cresça e se divida descontroladamente. Os médicos desenvolveram drogas poderosas para desligar esse interruptor, mas o câncer frequentemente encontra uma maneira de contornar o bloqueio, continuando a crescer apesar do tratamento. Para entender por que isso acontece e como interrompê-lo, os cientistas precisam olhar além do próprio interruptor. Eles precisam entender o maquinário que mantém o interruptor estável e as vias ocultas que permitem que o câncer sobreviva quando a rota principal é bloqueada.

Uma equipe de pesquisadores identificou agora uma peça crucial deste maquinário. Eles descobriram que uma enzima específica, que chamam de USP7, atua como um regulador mestre para a sobrevivência do câncer. Em células saudáveis, as proteínas estão constantemente sendo construídas e degradadas em um ciclo controlado. Os pesquisadores descobriram que a USP7 interfere nesse ciclo ao remover as etiquetas moleculares que marcam as proteínas para destruição. Ao fazer isso, ela estabiliza duas proteínas fundamentais: o interruptor EGFR e outra proteína chamada c-Abl, que ajuda a célula cancerosa a se comunicar e se mover. Quando a USP7 está presente, essas proteínas permanecem estáveis e ativas, alimentando o crescimento do tumor. O estudo mostra que, quando os cientistas removem a USP7, as proteínas do câncer se desintegram e a capacidade do tumor de crescer e se espalhar entra em colapso.

A investigação começou analisando amostras de tecido de quarenta e dois pacientes com câncer de pulmão. Os pesquisadores compararam a atividade genética no tecido tumoral contra o tecido saudável dos mesmos pacientes. Eles descobriram que, em quase três quartos dos casos, o gene para a USP7 estava ativado em um nível muito superior ao normal. Esse alto nível de atividade não era uma ocorrência aleatória; estava estritamente ligado a sinais de doença agressiva, como o câncer se espalhando para outras partes do corpo e um prognóstico pior para o paciente. Os dados sugeriram que tumores com altos níveis de USP7 estavam executando um programa mais perigoso, um que dependia fortemente das proteínas EGFR e c-Abl para sobreviver.

Para provar que a USP7 estava realmente causando o problema, em vez de ser apenas uma espectadora, os cientistas recorreram a experimentos de laboratório. Eles usaram uma ferramenta genética precisa para remover o gene USP7 de células de câncer de pulmão cultivadas em uma placa de Petri. Sem essa enzima, as células cancerosas perderam sua capacidade de multiplicar e se mover. Elas não consegiam mais formar colônias ou crescer em esferas tridimensionais, que são modelos de como os tumores se comportam dentro do corpo humano. Quando os pesquisadores colocaram essas células modificadas em camundongos, os tumores cresceram significativamente mais devagar e foram muito menores do que aqueles formados por células cancerosas normais. Isso confirmou que a USP7 é essencial para o câncer prosperar.

A equipe então investigou os detalhes moleculares para ver exatamente como essa enzima funciona. Eles descobriram que a USP7 agarra fismente tanto a proteína EGFR quanto a proteína c-Abl. Uma vez conectada, ela remove as cadeias de ubiquitina que normalmente sinalizariam à célula para reciclar essas proteínas. É como um trabalhador que remove as etiquetas de "descarte" de uma máquina, garantindo que ela permaneça em operação. Como as proteínas não são mais destruídas, elas se acumulam e formam um complexo poderoso que envia sinais constantes de crescimento para a célula. Os pesquisadores mostraram que este complexo ativa diversas vias subsequentes, incluindo aquelas que controlam a divisão e a sobrevivência celular. Quando eles restauraram o gene USP7 nas células onde ele havia sido removido, as células cancerosas recuperaram imediatamente seu comportamento agressivo, provando que a enzima era o elo perdido.

Talvez a descoberta mais significativa tenha sido que este mecanismo funciona mesmo quando o câncer desenvolveu resistência aos tratamentos padrão. Muitos pacientes com câncer de pulmão possuem mutações em seu gene EGFR que fazem o câncer crescer por conta própria, e eles frequentemente tomam drogas projetadas para bloquear esses interruptores mutados. No entanto, o câncer eventualmente aprende a resistir a essas drogas. Os pesquisadores testaram sua teoria em linhagens celulares que carregavam essas mutações específicas e difíceis de tratar, incluindo uma mutação complexa conhecida como L858R/T790M/C797S. Eles descobriram que, mesmo nessas células resistentes, a USP7 ainda mantinha as proteínas EGFR e c-Abl unidas. Quando usaram um inibidor químico para bloquear a USP7, as proteínas mutantes se desestabilizaram e se quebraram, assim como as normais. As células cancerosas pararam de crescer e perderam sua capacidade de se espalhar, independentemente da mutação específica que carregavam.

O estudo também testou uma droga específica chamada P5091, que é projetada para inibir a USP7. No laboratório, esta droga reduziu com sucesso os níveis de EGFR e c-Abl tanto em células normais quanto em células cancerosas mutadas. Ela suprimiu o crescimento de tumores de uma forma que mimetizou a remoção genética da enzima. A droga foi eficaz em concentrações que não matavam as células imediatamente, sugerindo que ela atinge uma vulnerabilidade específica em vez de causar toxicidade geral. Os pesquisadores calcularam que a droga era eficaz em concentrações muito baixas, com algumas linhagens respondendo a níveis de apenas um micromolar. Isso indica que o alvo da USP7 pode ser uma estratégia viável para pacientes cujos cânceres pararam de responder às terapias atuais.

As implicações destas descobertas são substanciais para o futuro do tratamento do câncer de pulmão. A pesquisa sugere que a estabilidade das proteínas de crescimento do câncer é um ponto fraco crítico que foi negligenciado. Ao focar na enzima que mantém essas proteínas estáveis, os médicos podem ser capazes de desligar o motor do câncer mesmo quando os interruptores usuais estão travados. O estudo estabelece que a USP7 é um centro central que coordena a capacidade do câncer de se adaptar e sobreviver. Embora o trabalho tenha sido conduzido em células e camundongos, os resultados fornecem uma base sólida para o desenvolvimento de novos medicamentos que possam ajudar pacientes que esgotaram suas opções. Os pesquisadores propõem que o bloqueio desta enzima poderia ser uma estratégia independente de mutação, o que significa que poderia funcionar em diferentes tipos de câncer de pulmão, oferecendo um novo caminho à frente para uma doença que tem sido difícil de curar há muito tempo.