USP7 represents a therapeutic target for EGFR-driven and EGFR-TKI–resistance to EGFR mutations in lung cancer

Il tumore al polmone rimane una delle sfide più formidabili nella medicina moderna, in particolare un tipo noto come tumore del polmone non a piccole cellule. Per molti pazienti, la malattia è guidata da una specifica proteina sulla superficie delle loro cellule chiamata EGFR. Questa proteina agisce come un interruttore che, quando rimane bloccato sulla posizione "on", dice alla cellula di crescere e dividersi in modo incontrollato. I medici hanno sviluppato farmaci potenti per spegnere questo interruttore, ma il cancro spesso trova un modo per aggirare il blocco, continuando a crescere nonostante il trattamento. Per capire perché ciò accada e come fermarlo, gli scienziati devono guardare più in profondità rispetto al semplice interruttore stesso. Devono comprendere il macchinario che mantiene stabile l'interruttore e i percorsi nascosti che permettono al cancro di sopravvivere quando la rotta principale viene bloccata.

Un team di ricercatori ha identificato un pezzo cruciale di questo macchinario. Hanno scoperto che un enzima specifico, che chiamano USP7, agisce come un regolatore maestro per la sopravvivenza del cancro. Nelle cellule sane, le proteine vengono costruite e distrutte costantemente in un ciclo controllato. I ricercatori hanno scoperto che USP7 interferisce con questo ciclo rimuovendo i tag molecolari che segnalano la distruzione delle proteine. Facendo ciò, stabilizza due proteine chiave: l'interruttore EGFR e un'altra proteina chiamata c-Abl, che aiuta la cellula cancerosa a comunicare e muoversi. Quando USP7 è presente, queste proteine rimangono stabili e attive, alimentando la crescita del tumore. Lo studio mostra che quando gli scienziati rimuovono USP7, le proteine del cancro si frammentano e la capacità del tumore di crescere e diffondersi crolla.

L'indagine è iniziata esaminando campioni di tessuto di quarantadue pazienti affetti da tumore al polmone. I ricercatori hanno confrontato l'attività genetica nel tessuto tumorale rispetto al tessuto sano degli stessi pazienti. Hanno scoperto che in quasi tre quarti dei casi, il gene per USP7 era attivo molto più del normale. Questo alto livello di attività non era un semplice accadimento casuale; era strettamente legato a segni di malattia aggressiva, come la diffusione del cancro in altre parti del corpo e una prognosi peggiore per il paziente. I dati suggerivano che i tumori con alti livelli di USP7 stavano eseguendo un programma più pericoloso, uno che faceva affidamento pesantemente sulle proteine EGFR e c-Abl per sopravvivere.

Per dimostrare che USP7 stesse effettivamente causando il problema piuttosto che essere solo un osservatore, gli scienziati si sono rivolti a esperimenti di laboratorio. Hanno utilizzato uno strumento genetico preciso per rimuovere il gene USP7 dalle cellule di tumore al polmone coltivate in una piastra. Senza questo enzima, le cellule cancerose hanno perso la capacità di moltiplicarsi e muoversi. Non erano più in grado di formare colonie o di crescere in sfere tridimensionali, che sono modelli di come i tumori si comportano all'interno del corpo umano. Quando i ricercatori hanno inserito queste cellule modificate in topi, i tumori sono cresciuti significativamente più lentamente ed erano molto più piccoli rispetto a quelli formati da normali cellule cancerose. Ciò ha confermato che USP7 è essenziale affinché il cancro prosperi.

Il team ha poi scavato nei dettagli molecolari per vedere esattamente come funziona questo enzima. Hanno scoperto che USP7 si aggancia fisicamente sia alla proteina EGFR che alla proteina c-Abl. Una volta attaccato, rimuove le catene di ubiquitina che normalmente segnalerebbero alla cella di riciclare queste proteine. È come un operaio che rimuove i cartellini "da smaltire" da una macchina, assicurandosi che rimanga in funzione. Poiché le proteine non vengono più distrutte, esse si accumulano e formano un complesso potente che invia costanti segnali di crescita alla cellula. I ricercatori hanno dimostrato che questo complesso attiva diverse vie a valle, incluse quelle che controllano la divisione cellulare e la sopravvivenza. Quando hanno ripristinato il gene USP7 nelle cellule in cui era stato rimosso, le cellule cancerose hanno immediatamente riacquistato il loro comportamento aggressivo, provando che l'enzima era l'anello mancante.

Forse il reperto più significativo è stato che questo meccanismo funziona anche quando il cancro ha sviluppato resistenza ai trattamenti standard. Molti pazienti con tumore al polmone presentano mutazioni nel gene EGFR che rendono il cancro capace di crescere autonomamente, e spesso assumono farmaci progettati per bloccare questi interruttori mutati. Tuttavia, il cancro impara col tempo a resistere a questi farmaci. I ricercatori hanno testato la loro teoria su linee cellulari che presentavano queste specifiche mutazioni difficili da trattare, inclusa una mutazione complessa nota come L858R/T790M/C797S. Hanno scoperto che anche in queste cellule resistenti, USP7 teneva ancora insieme le proteine EGFR e c-Abl. Quando hanno utilizzato un inibitore chimico per bloccare USP7, le proteine mutate si sono destabilizzate e sono scomparse, proprio come quelle normali. Le cellule cancerose hanno smesso di crescere e hanno perso la capacità di diffondersi, indipendentemente dalla specifica mutazione che portavano.

Lo studio ha anche testato un farmaco specifico chiamato P5091, progettato per inibire USP7. In laboratorio, questo farmaco ha ridotto con successo i livelli di EGFR e c-Abl sia nelle cellule normali che in quelle mutate. Ha soppresso la crescita dei tumori in un modo che imitava la rimozione genetica dell'enzima. Il farmaco era efficace a concentrazioni che non uccidevano immediatamente le cellule, suggerendo che colpisca una vulnerabilità specifica piuttosto che causare tossicità generale. I ricercatori hanno calcolato che il farmaco era efficace a concentrazioni molto basse, con alcune linee cellulari che rispondevano a livelli di appena un micromolare. Ciò indica che colpire USP7 potrebbe essere una strategia percorribile per i pazienti il cui cancro ha smesso di rispondere alle terapie attuali.

Le implicazioni di queste scoperte sono sostanziali per il futuro del trattamento del tumore al polmone. La ricerca suggerisce che la stabilità delle proteine di crescita del cancro è un punto debole critico che è stato trascurato. Concentrandosi sull'enzima che mantiene stabili queste proteine, i medici potrebbero essere in grado di spegnere il motore del cancro anche quando gli interruttori abituali sono bloccati. Lo studio stabilisce che USP7 è un hub centrale che coordina la capacità del cancro di adattarsi e sopravvivere. Sebbene il lavoro sia stato condotto su cellule e topi, i risultati forniscono una solida base per lo sviluppo di nuovi medicinali che potrebbero aiutare i pazienti che hanno esaurito le opzioni. I ricercatori propongono che bloccare questo enzima potrebbe essere una strategia indipendente dalle mutazioni, il che significa che potrebbe funzionare in diversi tipi di tumore al polmone, offrendo una nuova via d'uscita per una malattia che è da tempo difficile da curare.