USP7 represents a therapeutic target for EGFR-driven and EGFR-TKI–resistance to EGFR mutations in lung cancer

폐암은 현대 의학에서 가장 강력한 도전 과제 중 하나로 남아 있으며, 특히 비소세포폐암이라 불리는 유형이 그러합니다. 많은 환자들에게 이 질병은 세포 표면에 있는 EGFR이라고 불리는 특정 단백질에 의해 유발됩니다. 이 단백질은 스위치처럼 작용하여, "온(on)" 위치에 고정되면 세포가 통제 불능 상태로 성장하고 분열하도록 명령합니다. 의사들은 이 스위치를 끌 수 있는 강력한 약물들을 개발해 왔지만, 암은 종종 이 차단벽을 우회하여 치료에도 불구하고 계속 성장하는 방법을 찾아냅니다. 왜 이런 일이 발생하는지, 그리고 어떻게 이를 막을 수 있는지 이해하기 위해 과학자들은 단순히 스위치 자체보다 더 깊은 곳을 들여히 들여다봐야 합니다. 그들은 스위치를 안정적으로 유지하는 기계 장치와, 주요 경로가 차단되었을 때 암이 생존할 수 있게 해주는 숨겨진 경로를 이해해야 합니다.

연구팀은 이제 이 기계 장치의 핵심적인 조각을 식별해 냈습니다. 그들은 USP7이라고 부르는 특정 효소가 암의 생존을 위한 마스터 조절자 역할을 한다는 것을 발견했습니다. 건강한 세포에서는 단백질이 통제된 순환 속에서 끊임없이 생성되고 분해됩니다. 연구진은 USP7이 단백질의 파괴를 표시하는 분자 태그를 제거함으로써 이 순환을 방해한다는 사실을 발견했습니다. 이렇게 함으로써, USP7은 두 가지 핵심 단백질인 EGFR 스위치와 암세포의 통신 및 이동을 돕는 c-Abl 단백질을 안정화합니다. USP7이 존재하면 이 단백들는 안정적이고 활발한 상태를 유지하며 종양의 성장을 부채질합니다. 연구는 과학자들이 USP7을 제거했을 때 암 단백질들이 무너지고, 종양의 성장 및 전파 능력이 붕괴된다는 것을 보여줍니다.

이 조사는 42명의 폐암 환자로부터 얻은 조직 샘플을 살펴보는 것으로 시작되었습니다. 연구진은 환자 본인의 건강한 조직과 종양 조직 간의 유전적 활성을 비교했습니다. 그 결과, 거의 4분의 3의 사례에서 USP7 유전자의 활성도가 정상보다 훨씬 높게 나타났습니다. 이러한 높은 수준의 활성은 단순한 우연이 아니었습니다. 이는 암의 다른 부위로의 전이와 같은 공격적인 질병의 징후, 그리고 환자의 좋지 않은 예후와 밀접하게 연관되어 있었습니다. 데이터는 USP7 수치가 높은 종양이 더 위험한 프로그램을 실행하고 있음을 시사했으며, 그 프로그램은 생존을 위해 EGFR과 c-Abl 단백질에 크게 의존하고 있었습니다.

USP7이 단순히 옆에 머무는 방관자가 아니라 실제로 문제를 일으키고 있음을 증명하기 위해, 과학자들은 실험실 실험을 수행했습니다. 그들은 정밀한 유전 도구를 사용하여 배양 접시에서 자라는 폐암 세포로부터 USP7 유전자를 제거했습니다. 이 효소가 없으면 암세포는 증식하고 이동하는 능력을 상실했습니다. 세포들은 더 이상 군집을 형성하거나 인체 내에서의 종양 행동 모델인 3차원 구체를 형성할 수 없었습니다. 연구진이 이 변형된 세포들을 생쥐에게 주입했을 때, 종양은 일반적인 암세포에 비해 현저히 느리게 성장했으며 크기도 훨씬 작았습니다. 이는 USP7이 암이 번성하는 데 필수적임을 확인시켜 주었습니다.

연구팀은 이 효소가 정확히 어떻게 작동하는지 알아내기 위해 분자적 세부 사항을 파고들었습니다. 그들은 USP7이 EGFR 단백질과 c-Abl 단백질 모두를 물리적으로 붙잡는다는 것을 발견했습니다. 일단 부착되면, USP7은 원래 세포가 이 단백질들을 재활용하도록 신호를 보내는 유비퀴틴 사슬을 벗겨냅니다. 이것은 마치 기계에서 "폐기" 태그를 제거하여 기계가 계속 작동하도록 보장하는 작업자와 같습니다. 단백질들이 더 이상 파괴되지 않기 때문에, 이들은 축적되어 세포에 지속적인 성장 신호를 보내는 강력한 복합체를 형성합니다. 연구진은 이 복합체가 세포 분열과 생존을 제어하는 여러 하위 경로를 활성화한다는 것을 보여주었습니다. 연구진이 USP7 유전자를 제거했던 세포에 다시 복구시키자, 암세포는 즉시 공격적인 행동을 되찾았으며, 이는 해당 효소가 빠져있던 연결 고리였음을 입증했습니다.

아마도 가장 중요한 발견은 이 메커니즘이 암이 표준 치료에 내성을 갖게 된 경우에도 작동한다는 점일 것입니다. 많은 폐암 환자들은 자신의 EGFR 유전자에 돌연변이를 가지고 있어 암이 스스로 성장하게 되며, 이 돌연변이된 스위치들을 차단하도록 설계된 약물을 복용하곤 합니다. 그러나 암은 결국 이러한 약물에 저항하는 법을 배웁니다. 연구진은 L858R/T790M/C797S라고 알려진 복잡한 돌연변이를 포함하여, 이러한 까다로운 돌연변이를 가진 세포주들을 대상으로 이론을 테스트했습니다. 그들은 이러한 저항성 세포에서도 여전히 USP7이 EGFR과 c-Abl 단백질을 붙잡고 있다는 것을 발견했습니다. USP7을 차단하는 화학적 억제제를 사용했을 때, 돌연변이된 단백질들은 일반적인 것들과 마찬가지로 불안정해지고 분해되었습니다. 암세포는 특정 돌연변이를 보유하고 있음에도 불구하고 성장을 멈추고 전파 능력을 상실했습니다.

연구팀은 또한 USP7을 억제하도록 설계된 P5091이라는 특정 약물을 테스트했습니다. 실험실에서 이 약물은 정상 및 돌연변이 암세포 모두에서 EGFR과 c-Abl의 수치를 성공적으로 감소시켰습니다. 이 약물은 효소를 유전적으로 제거했을 때와 유사한 방식으로 종양의 성장을 억제했습니다. 이 약물은 세포를 즉각적으로 죽이지 않는 농도에서도 효과적이었는데, 이는 이것이 일반적인 독성을 일으키기보다는 특정 취약점을 표적으로 삼고 있음을 시사합니다. 연구진은 이 약물이 매우 낮은 농도에서도 효과적임을 계산했으며, 일부 세포주는 1 마이크로몰(micromolar) 수준에서도 반응을 보였습니다. 이는 USP7을 표적으로 삼는 것이 현재의 치료법에 더 이상 반응하지 않는 환자들에게 실행 가능한 전략이 될 수 있음을 나타냅니다.

이 연구 결과가 갖는 함의는 폐암 치료의 미래에 있어 매우 상당합니다. 이 연구는 암 성장 단백질의 안정성이 간과되어 온 결정적인 약점임을 시사합니다. 암의 성장 단백질을 안정화하는 효소에 집중함으로써, 의사들은 일반적인 스위치들이 막혀 있을 때도 암의 엔진을 끌 수 있을 것입니다. 이 연구는 USP7이 암의 적응과 생존을 조정하는 중심 허브임을 확립했습니다. 비록 이 작업이 세포와 생쥐를 대상으로 수행되었지만, 결과는 환자들이 선택지가 고갈되었을 때 도움을 줄 수 있는 새로운 약물을 개발하기 위한 강력한 토대를 제공합니다. 연구진은 이 효소를 차단하는 것이 돌연변이에 의존하지 않는 전략이 될 수 있다고 제안하는데, 이는 다양한 유형의 폐암에 걸쳐 작동할 수 있어 오랫동안 치료하기 어려웠던 질병에 대한 새로운 길을 제시한다는 의미입니다.