Role of ICI-182,780 as a Repurposed Drug to reduce Glioblastoma Stemness sustained by Estrogen signaling: First evidence of GLI-1 as co-activator of ERα

يُعد الورم الأرومي الدبقي (Glioblastoma) أكثر أشكال سرطان الدماغ الأولية عدوانية وفتكاً لدى البالغين. وحتى مع أفضل العلاجات الحالية، التي تجمع بين الجراحة والإشعاع والعلاج الكيميائي، فإن المرض يعود دائماً تقريباً، وتظل معدلات البقاء على قيد الحياة منخفضة بشكل مأساوي. ويكمكن سبب رئيس لهذا الفشل في مجموعة صغيرة من الخلايا داخل الورم تُعرف باسم الخلايا الجذعية للورم الأرومي الدبقي. تعمل هذه الخلايا كمستودع مرن؛ حيث يمكنها البقاء على قيد الحياة رغم العلاجات القياسية، وتجديد الورم، وقيادة قدرة السرطان على الانتشار ومقاومة العلاج. لسنوات، بحث العلماء عن المفاتيح الجزيئية المحددة التي تبقي هذه الخلايا الجذعية الخطيرة حية ونشطة، آملين في إيجاد طريقة لإيقاف تشغيلها.

بدأت الأبحاث الحديثة في ربط نظامين بيولوجيين متميزين كان يُعتقد سابقاً أنهما يعملان بشكل منفصل داخل الدماغ. يتضمن أحد الأنظمة نظام الرينين-أنجيوتنسين، وهو شبكة من البروتينات والمستقبلات المعروفة بتنظيم ضغط الدم، ولكنها توجد أيضاً محلياً في الدماغ، حيث يمكنها التأثير على نمو الخلايا. ويتضمن النظام الآخر إشارات الإستروجين، وهو المسار الذي يؤثر من خلاله هرمون الإستروجين على الخلايا. وبينما يرتبط الإستروجين غالباً بالصحة الإنجابية، إلا أنه يلعب أيضاً دوراً في كيفية سلوك بعض أورام الدماغ. وكان السؤال الذي واجهه الباحثون هو ما إذا كان هذان النظامان يتحدثان مع بعضهما البعض لتغذية نمو الخلايا الجذعية للورم الأرومي الدبقي، وما إذا كان منع هذا "الحوار" يمكن أن يوفر طريقة جديدة لعلاج المرض.

قام فريق من العلماء من جامعة كالابريا وجامعة ماجنا غراسيا كاتانزارو في إيطاليا بالتحقيق في هذا الاتصال تحديداً. ركزوا على جزيء معين يسمى "أنجيوتنسين II"، وهو جزء من نظام ضغط الدم، وتساءلوا عما إذا كان يساعد الخلايا الجذعية للورم الأرومي الدبقي على البقاء من خلال اختطاف إشارات الإستروجين. ولاختبار ذلك، استخدموا خلايا ورم أرومي دبقي بشرية مزروعة في المختبر، بما في ذلك تجمعات متخصصة من الخلايا الجذعية التي تحاكي سلوك الورم بشكل أوثق من المزارع الخلوية المسطحة القياسية. عرضوا هذه الخلايا لـ "أنجيوتنسين II" وراقبوا استجابة الخلايا، بينما اختبروا أيضاً ما إذا كان عقار مصمم لتدمير مستقبلات الإستروجين يمكن أن يوقف هذه العملية.

اكتشف الباحثون أن "أنجيوتنسين II" يحفز بالفعل سلسلة من التفاعلات تؤدي إلى تنشيط مستقبلات الإستروجين على سطح الخلايا السرطانية. يؤدي هذا التنشيط إلى إطلاق تسلسل سريع من الإشارات داخل الخلية، يتضمن مساراً يُعرف باسم PI3K/AKT، وهو طريق شائع تستخدمه الخلايا للنمو والبقاء. والأهم من ذلك، وجد الفريق أن إشارة الإستروجين هذه تؤدي إلى تنشيط بروتين يسمى GLI-1. ويُعد GLI-1 منظماً رئيسياً يتحكم في الجينات المسؤولة عن "الخاصية الجذعية" (stemness)—أي قدرة الخلية على البقاء غير متمايزة وتجديد نفسها. وما جعل هذا الاكتشاف مهماً للغاية هو كيفية تشغيل GLI-1؛ فقد أظهر الباحثون أن ذلك حدث دون المحفز المعتاد من مسار إشارات "Hedgehog" الكلاسيكي، وهو الطريقة القياسية لتنشيط GLI-1 في العديد من السرطانات. بدلاً من ذلك، تجاوزت إشارة الإستروجين المسار المعتاد، وعززت مستويات GLI-1 مباشرة من خلال مسار PI3K/AKT.

لفهم التأثير الكامل لهذا الاتصال، نظر العلماء في كيفية سلوك الخلايا. فعندما عالجوا الخلايا بـ "أنجيوتنسين II"، شكلت الخلايا الجذعية المزيد من التجمعات، وكبر حجمها، وأصبحت أكثر قدرة على الغزو، حيث انتشرت بعدوانية في نماذج المزارع ثلاثية الأبعاد. كما أنتجت مستويات أعلى من العلامات التي تحدد الخلايا الجذعية، مثل CD133، وزادت من تعبير الجينات التي تحافظ على حالتها الشبيهة بالخلايا الجذعية. ومع ذلك، عندما أضاف الباحثون عقاراً يسمى ICI-182,780، والذي يزيل مستقبلات الإستروجين تماماً من الخلايا، توقفت هذه السلوكيات العدوانية. توقفت الخلايا الجذعية عن تكوين تجمعات جديدة، وتباطأ نموها الغزوي، وانخفضت مستويات علامات الخاصية الجذعية بشكل كبير. أثبت هذا أن العملية برمتها اعتمدت على وجود مستقبلات إستروجين وظيفية.

ذهب البحث خطوة أبعد للكشف عن شراكة مفاجئة بين البروتينات المعنية. وجد الباحثون أن GLI-1 لا يعمل فقط كنتيجة سلبية لسلسلة إشارات، بل يرتبط فيزيائياً بمستقبل الإستروجين نفسه. وبمجرد الارتباط، يعمل البروتينان معاً لتشغيل جينات محددة تدفع نمو الورم، مثل جين "Cyclin D1"، الذي يساعد الخلاال على الانقسام. وهذا يعني أن GLI-1 يعمل كمنشط مساعد، حيث يساعد مستقبل الإستروجين على العمل بقوة أكبر. أكد الفريق هذا التفاعل الفيزيائي باستخدام مجهر متخصص واختبارات جينية، موضحين أنه عند إزالة مستقبل الإستروجين، لا يستطيع GLI-1 الارتباط بالحمض النووي (DNA) لتعزيز النمو.

وللتأكد من أن هذه النتائج ليست مجرد فضول مختبري، فحص الباحثون بيانات آلاف المرضى المصابين بالورم الأرومي الدبقي والمخزنة في قواعد بيانات طبية عامة. ووجدوا أن المرضى الذين تعاني أورامهم من مستويات عالية من كل من GLI-1 ومستقبل الإستروجين يميلون إلى امتلاك وقت بقاء أقصر بكثير مقارنة بأولئك الذين لديهم مستويات أقل من هذه البروتينات. أشارت هذه الارتباطات إلى أن الآلية التي لاحظوها في المختبر نشطة بالفعل لدى المرضى البشر ومرتبطة بالأشكال الأكثر عدوانية للمرض. علاوة على ذلك، لاحظوا أنه بينما كان حظر مستقبل "أنجيوتنسين II" باستخدام دواء شائع لضغط الدم يسمى "لوسارتان" له تأثير ما، إلا أنه لم يكن بقوة إزالة مستقبل الإستروجين. أشار هذا إلى أنه بينما يبدأ "أنجيوتنسين II" العملية، فإن مسار إشارات الإستروجين هو المحرك الأساسي الذي يقود الخلايا الجذعية.

تشير تداعيات هذا العمل إلى استراتيجية جديدة محتملة للعلاج. وبما أن العقار ICI-182,780، المعروف بقدرته على تدهور مستقبلات الإستروجين، كان قادراً على تفكيك الخاصية الجذعية والقدرة الغزوية لخلايا الورم بفعالية في المختبر، يقترح الباحثون أن إعادة استخدام هذا العقار قد يكون نهجاً قابلاً للتطبيق لعلاج الورم الأرومي الدبقي. ومن خلال استهداف إشارات الإستروجين التي تدعم الخلايا الجذبية، قد يكون من الممكن كسر دورة التكرار والمقاومة التي تجعل علاج الورم الأرومي الدبقي صعباً للغاية في الوقت الحالي. تسلط الدراسة الضوء على أن الخلايا الجذعية السرطانية تعتمد على مسار محدد وغير تقليدي حيث يتعاون الإستروجين وبروتين GLI-1، مما يوفر هدفاً واضحاً للعلاجات المستقبلية التي يمكن أن تكمل العلاجات الموجودة.