Role of ICI-182,780 as a Repurposed Drug to reduce Glioblastoma Stemness sustained by Estrogen signaling: First evidence of GLI-1 as co-activator of ERα

O glioblastoma é a forma mais agressiva e mortal de câncer cerebral primário em adultos. Mesmo com os melhores tratamentos atuais, que combinam cirurgia, radioterapia e quimioterapia, a doença quase sempre retorna, e as taxas de sobrevivência permanecem tragicamente baixas. Uma das principais razões para esse fracasso reside em um pequeno grupo de células dentro do tumor conhecidas como células estaminais de glioblastoma. Essas células atuam como um reservatório resiliente; elas podem sobreviver às terapias padrão, regenerar o tumor e impulsionar a capacidade do câncer de se espalhar e resistir ao tratamento. Durante anos, cientistas buscaram os interruptores moleculares específicos que mantêm essas células estaminais perigosas vivas e ativas, esperando encontrar uma maneira de desligá-los.

Pesquisas recentes começaram a conectar dois sistemas biológicos distintos que anteriormente se pensava operarem separadamente no cérebro. Um sistema envolve o sistema renina-angiotensina, uma rede de proteínas e receptores conhecidos principalmente por regular a pressão arterial, mas também encontrada localmente no cérebro, onde pode influenciar o crescimento celular. O outro envolve a sinalização do estrogênio, a via através da qual o hormônio estrogênio afeta as células. Embora o estrogênio seja frequentemente associado à saúde reprodutiva, ele também desempenha um papel no comportamento de certos tumores cerebrais. A questão que os pesquisadores enfrentaram foi se esses dois sistemas conversam entre si para alimentar o crescimento das células estaminais de glioblastoma e, se sim, se bloquear essa conversa poderia oferecer uma nova maneira de tratar a doença.

Uma equipe de cientistas da Universidade da Calábria e da Universidade Magna Graecia de Catanzaro, na Itália, propôs-se a investigar exatamente essa conexão. Eles focaram em uma molécula específica chamada Angiotensina II, que faz parte do sistema de pressão arterial, e questionaram se ela ajuda as células estaminais de glioblastoma a sobreviver ao sequestrar a sinalização do estrogênio. Para testar isso, eles utilizaram células de glioblastoma humano cultivadas em laboratório, incluindo aglomerados especializados de células estaminais que mimetizam o comportamento do tumor de forma mais próxima do que as culturas de células planas padrão. Eles expuseram essas células à Angiotensina II e observaram como as células respondiam, enquanto também testavam se um fármaco projetado para destruir os receptores de estrogênio poderia interromper o processo.

Os pesquisadores descobriram que a Angiotensina II de fato desencadeia uma reação em cadeia que leva à ativação dos receptores de estrogênio na superfície das células cancerígenas. Essa ativação inicia uma rápida cascata de sinalização dentro da célula, envolvendo uma via conhecida como PI3K/AKT, que é uma rota comum usada pelas células para crescer e sobreviver. Crucialmente, a equipe descobriu que essa sinalização impulsionada pelo estrogênio leva à ativação de uma proteína chamada GLI-1. O GLI-1 é um regulador mestre que controla genes responsáveis pela "estaminalidade" — a capacidade de uma célula permanecer indiferenciada e autorrenovável. O que tornou essa descoberta particularmente significativa foi a forma como o GLI-1 foi ligado. Os pesquisadores mostraram que isso ocorreu sem o gatilho habitual da via clássica de sinalização Hedgehog, que é a forma padrão pela qual o GLI-1 é ativado em muitos cânceres. Em vez disso, o sinal do estrogênio contornou a rota normal, aumentando diretamente os níveis de GLI-1 através da via PI3K/AKT.

Para entender o impacto total dessa conexão, os cientistas observaram como as células se comportavam. Quando trataram as células com Angiotensina II, as células estaminais formaram mais aglomerados, cresceram mais e tornaram-se mais invasivas, espalhando-se agressivamente em seus modelos de cultura tridimensional. Elas também produziram níveis mais elevados de marcadores que identificam células estaminais, como o CD133, e aumentaram a expressão de genes que mantêm seu estado semelhante ao de uma célula estaminal. No entanto, quando os pesquisadores adicionaram um fármaco chamado ICI-182,780, que remove completamente os receptores de estrogênio das células, esses comportamentos agressivos pararam. As células estaminais pararam de formar novos aglomerados, seu crescimento invasivo diminuiu e os níveis de marcadores de estaminalidade caíram significamente. Isso demonstrou que todo o processo dependia da presença de receptores de estrogênio funcionais.

O estudo foi um passo além para revelar uma parceria surpreendente entre as proteínas envolvidas. Os pesquisadores descobriram que o GLI-1 não atua apenas como um resultado passivo da cadeia de sinalização; ele se liga fisamente ao próprio receptor de estrogênio. Uma vez conectado, as duas proteínas trabalham juntas para ativar genes específicos que impulsionam o crescimento tumoral, como o gene para a Ciclina D1, que auxilia a divisão celular. Isso significa que o GLI-1 atua como um coativador, essencialmente ajudando o receptor de estrogênio a trabalhar ainda mais intensamente. A equipe confirmou essa interação física usando microscopia especializada e testes genéticos, mostrando que, quando o receptor de estrogênio é removido, o GLI-1 não consegue mais se ligar ao DNA para promover o crescimento.

Para garantir que essas descobertas não fossem apenas uma curiosidade de laboratório, os pesquisadores examinaram dados de milhares de pacientes com glioblastoma armazenados em bancos de dados médicos públicos. Eles descobriram que pacientes cujos tumores apresentavam altos níveis tanto de GLI-1 quanto do receptor de estrogênio tendiam a ter um tempo de sobrevivência muito menor em comparação com aqueles com níveis mais baixos dessas proteínas. Essa correlação sugeriu que o mecanismo observado no laboratório é, de fato, ativo em pacientes humanos e está ligado às formas mais agressivas da doença. Além disso, notaram que, embora o bloqueio do receptor de Angiotensina II com um medicamento comum para pressão arterial chamado Losartana tivesse algum efeito, não era tão poderoso quanto a remoção do receptor de estrogênio. Isso indicou que, embora a Angiotensina II inicie o processo, a via de sinalização do estrogênio é o motor essencial que impulsiona as células estaminais.

As implicações deste trabalho apontam para uma potencial nova estratégia de tratamento. Uma vez que o fármaco ICI-182,780, já conhecido por sua capacidade de degradar receptores de estrogênio, foi capaz de desmantelar efetivamente a estaminalidade e a invasividade das células tumorais no laboratório, os pesquisadores propõem que o reaproveitamento deste fármaco pode ser uma abordagem viável para o glioblastoma. Ao visar a sinalização do estrogênio que sustenta as células estaminais, pode ser possível quebrar o ciclo de recorrência e resistência que torna o glioblastoma tão difícil de curar atualmente. O estudo destaca que as células estaminais do câncer dependem de uma via específica e não canônica onde o estrogênio e a proteína GLI-1 formam uma equipe, oferecendo um alvo claro para terapias futuras que possam complementar os tratamentos existentes.