Role of ICI-182,780 as a Repurposed Drug to reduce Glioblastoma Stemness sustained by Estrogen signaling: First evidence of GLI-1 as co-activator of ERα

Das Glioblastom ist die aggressivste und tödlichste Form des primären Hirntumors bei Erwachsenen. Selbst mit den besten derzeitigen Behandlungen, die Chirurgie, Bestrahlung und Chemotherapie kombinieren, kehrt die Krankheit fast immer zurück, und die Überlebensraten bleiben tragisch niedrig. Ein Hauptgrund für dieses Versagen liegt in einer kleinen Gruppe von Zellen innerhalb des Tumors, die als Glioblastom-Stammzellen bekannt sind. Diese Zellen fungieren als ein widerstandsfähiges Reservoir; sie können Standardtherapien überleben, den Tumor regenerieren und die Fähigkeit des Krebses vorantreiben, sich auszubreiten und Resistenzen gegen Behandlungen zu entwickeln. Jahrelang haben Wissenschaftler nach den spezifischen molekularen Schaltern gesucht, die diese gefährlichen Stammzellen am Leben und aktiv halten, in der Hoffnung, einen Weg zu finden, sie auszuschalten.

Jüngste Forschungen haben begonnen, zwei unterschiedliche biologische Systeme zu verknüpfen, von denen man bisher annahm, dass sie innerhalb des Gehirns getrennt operieren. Ein System umfasst das Renin-Angiotensin-System, ein Netzwerk aus Proteinen und Rezeptoren, das am besten für die Regulierung des Blutdrucks bekannt ist, aber auch lokal im Gehirn vorkommt, wo es das Zellwachstum beeinflussen kann. Das andere betrifft die Östrogen-Signalisierung, den Signalweg, über den das Hormon Östrogen auf Zellen wirkt. Während Östrogen oft mit reproduktiver Gesundheit assoziiert wird, spielt es auch eine Rolle dabei, wie sich bestimmte Hirntumore verhalten. Die Frage, der sich Forscher stellten, war, ob diese beiden Systeme miteinander kommunizieren, um das Wachstum von Glioblastom-Stammzellen zu befeuern, und ob das Blockieren dieser Kommunikation einen neuen Weg zur Behandlung der Krankheit bieten könnte.

Ein Team von Wissenschaftlern der Universität Kalabrien und der Magna Graecia University of Catanzaro in Italien machte es sich zur Aufgabe, genau diesen Zusammenhang zu untersuchen. Sie konzentrierten sich auf ein spezifisches Molekül namens Angiotensin II, das Teil des Blutdrucksystems ist, und fragten, ob es Glioblastom-Stammzellen beim Überleben hilft, indem es die Östrogen-Signalisierung kapert. Um dies zu testen, verwendeten sie menschliche Glioblastomzellen, die im Labor gezüchtet wurden, einschließlich spezialisierter Cluster von Stammzellen, die das Verhalten des Tumors genauer nachahmen als standardmäßige flache Zellkulturen. Sie setzten diese Zellen Angiotensin II aus und beobachteten, wie die Zellen reagierten, während sie gleichzeitig testeten, ob ein Medikament, das darauf ausgelegt ist, Östrogenrezeptoren zu zerstören, den Prozess stoppen könnte.

Die Forscher entdeckten, dass Angiotensin II tatsächlich eine Kettenreaktion auslöst, die zur Aktivierung von Östrogenrezeptoren auf der Oberfläche der Krebszellen führt. Diese Aktivierung setzt eine schnelle Signalkaskade innerhalb der Zelle in Gang, die einen Signalweg namens PI3K/AKT involviert, welcher ein häufiger Weg ist, über den Zellen wachsen und überleben. Entscheidend war, dass das Team feststellte, dass dieses durch Östrogen gesteuerte Signal zur Aktivierung eines Proteins namens GLI-1 führt. GLI-1 ist ein Hauptregulator, der die Gene kontrolliert, die für die „Stemness“ (Stammzellcharakter) verantwortlich sind – also die Fähigkeit einer Zelle, undifferenziert zu bleiben und sich selbst zu erneuern. Was diese Entdeckung besonders bedeutsam machte, war die Art und Weise, wie GLI-1 aktiviert wurde. Die Forscher zeigten, dass dies ohne den üblichen Auslöser durch den klassischen Hedgehog-Signalweg geschah, welcher der Standardweg ist, über den GLI-1 in vielen Krebsarten aktiviert wird. Stattdessen umging das Östrogensignal den normalen Weg und steigerte die GLI-1-Spiegel direkt durch den PI3K/AKT-Pfad.

Um die volle Auswirkung dieser Verbindung zu verstehen, untersuchten die Wissenschaftler, wie sich die Zellen verhielten. Wenn sie die Zellen mit Angiotensin II behandelten, bildeten die Stammzellen mehr Cluster, wurden größer und wurden invasiver, indem sie sich in ihren dreidimensionalen Kulturmodellen aggressiv ausbreiteten. Sie produzierten auch höhere Mengen an Markern, die Stammzellen identifizieren, wie etwa CD133, und erhöhten die Expression von Genen, die ihren stamzellähnlichen Zustand aufrechterhalten. Als die Forscher jedoch ein Medikament namens ICI-182,780 hinzufügten, welches die Östrogenrezeptoren in den Zellen vollständig entfernt, stoppten diese aggressiven Verhaltensweisen. Die Stammzellen hörten auf, neue Cluster zu bilden, ihr invasives Wachstum verlangsamte sich und die Mengen der Stammzellmarker sanken signifikant. Dies demonstrierte, dass der gesamte Prozess von der Anwesenheit funktioneller Östrogenrezeptoren abhing.

Die Studie ging noch einen Schritt weiter, um eine überraschende Partnerschaft zwischen den beteiligten Proteinen aufzuzeigen. Die Forscher fanden heraus, dass GLI-1 nicht nur ein passives Ergebnis der Signalkette ist, sondern physisch an den Östrogenrezeptor selbst bindet. Einmal angekoppelt, arbeiten die beiden Proteine zusammen, um spezifische Gene zu aktivieren, die das Tumorwachstum vorantreiben, wie etwa das Gen für Cyclin D1, das die Zellteilung unterstützt. Dies bedeutet, dass GLs-1 als Co-Aktivator fungiert und dem Östrogenrezeptor im Wesentlichen hilft, noch stärker zu wirken. Das Team bestätigte diese physische Interaktion mittels spezialisierter Mikroskopie und genetischer Tests und zeigte, dass der Östrogenrezeptor entfernt wird, GLI-1 nicht mehr in der Lage ist, an die DNA zu binden, um das Wachstum zu fördern.

Um sicherzustellen, dass diese Ergebnisse nicht nur eine Laborkuriosität waren, untersuchten die Forscher Daten von tausenden Patienten mit Glioblastomen, die in öffentlichen medizinischen Datenbanken gespeichert sind. Sie fanden heraus, dass Patienten, deren Tumoren hohe Werte sowohl von GLI-1 als auch vom Östrogenrezeptor aufwiesen, tendenziell eine deutlich kürzere Überlebenszeit hatten im Vergleich zu jenen mit niedrigeren Werten dieser Proteine. Diese Korrelation deutte darauf hin, dass der im Labor beobachtete Mechanismus tatsächlich bei menschlichen Patienten aktiv ist und mit den aggressivsten Formen der Erkrankung verknüpft ist. Darüber hinaus stellten sie fest, dass die Blockierung des Angiotensin-II-Rezeptors mit einem gängigen Blutdruckmedikament namens Losartan zwar einen gewissen Effekt hatte, aber nicht so kraftvoll war wie das Entfernen des Östrogenrezeptors. Dies deutete darauf hin, dass Angiotensin II zwar den Prozess startet, der Östrogen-Signalweg jedoch der essenzielle Motor ist, der die Stammzellen antreibt.

Die Implikationen dieser Arbeit deuten auf eine potenzielle neue Strategie für die Behandlung hin. Da das Medikament ICI-182,780, das bereits für seine Fähigkeit bekannt ist, Östrogenrezeptoren abzubauen, in der Lage war, die Stammzellcharakteristik und die Invasivität der Tumorzellen im Labor effektiv zu demontieren, schlagen die Forscher vor, dass die Zweckentfremdung (Repurposing) dieses Medikaments ein gangbarer Ansatz für das Glioblastom sein könnte. Indem man die Östrogen-Signalisierung angreift, die die Stammzellen erhält, könnte es möglich sein, den Kreislauf aus Rezidiv und Resistenz zu durchbrechen, der das Glioblastom derzeit so schwer heilbar macht. Die Studie unterstreicht, dass die Krebsstammzellen auf einen spezifischen, nicht-kanonischen Pfad angewiesen sind, bei dem Östrogen und das GLI-1-Protein ein Team bilden, was ein klares Ziel für zukünftige Therapien bietet, die bestehende Behandlungen ergänzen könnten.