Role of ICI-182,780 as a Repurposed Drug to reduce Glioblastoma Stemness sustained by Estrogen signaling: First evidence of GLI-1 as co-activator of ERα
这项研究揭示了血管紧张素 II 通过一种新型的 Ang II/ERα/PI3K/AKT/GLI-1 信号通路维持胶质母细胞瘤的干性，其中 GLI-1 作为 ERα 的共激活因子，这为重新利用雌激素受体降解剂 ICI-182,780 来靶向这些干细胞并改善患者预后提供了强有力的理论依据。
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胶质母细胞瘤是成年人中最具侵略性且最致命的原发性脑癌。即使采用目前最先进的治疗手段——结合手术、放疗和化疗——这种疾病几乎总是会复发，生存率依然低得令人痛心。造成这种失败的一个主要原因在于肿瘤中被称为“胶质母细胞瘤干细胞”的一小群细胞。这些细胞充当了具有韧性的储备库；它们能够从标准疗法中存活下来，再生肿瘤，并驱动癌症的扩散和耐药能力。多年来，科学家们一直在寻找维持这些危险干细胞生存和活跃状态的特定分子开关，希望能找到一种将其关闭的方法。
最近的研究开始将两个此前被认为在脑内独立运作的截然不同的生物系统联系起来。一个系统涉及肾素-血管紧张素系统，这是一个以调节血压闻名的蛋白质和受体网络，但也存在于脑局部，可以影响细胞生长。另一个涉及雌激素信号传导，即雌激素影响细胞的途径。虽然雌激素通常与生殖健康相关，但它也在某些脑肿瘤的行为方式中发挥作用。研究人员面临的问题是，这两个系统是否通过相互对话来为胶质母细胞瘤干细胞的生长提供动力，以及如果可以的话，阻断这种对话是否能为治疗该疾病提供新方法。
来自意大利卡拉布里亚大学和马格纳格雷西亚大学的科学家团队致力于调查这一确切的联系。他们专注于一种名为血管紧张素 II 的特定分子（属于血压系统的一部分），并探究它是否通过劫持雌激素信号传导来帮助胶质母细胞瘤干细胞生存。为了测试这一点，他们使用了在实验室中培养的人类胶质母细胞瘤细胞，其中包括模拟肿瘤行为更为接近的专门细胞簇（而非标准的扁平细胞培养物）。他们让这些细胞暴露在血管紧张素 II 环境下并观察细胞反应，同时测试一种旨在破坏雌激素受体的药物是否能阻止这一过程。
研究人员发现，血管紧张素 II 确实触发了一个导致细胞表面雌激素受体激活的连锁反应。这种激活引发了细胞内部的快速信号级联反应，涉及被称为 PI3K/AKT 的通路，这是细胞用于生长和生存的常见路径。至关重要的是，研究小组发现这种由雌激素驱动的信号导致了名为 GLI-1 的蛋白质的激活。GLI-1 是一个主调节因子，控制着负责“干性”（即细胞保持未分化和自我更新的能力）的基因。这项发现之所以特别显著，是因为其激活方式。研究人员展示了 GLI-1 的激活并未通过经典的 Hedgehog 信号通路（这是许多癌症中激活 GLI-1 的标准方式），而是通过雌激素信号绕过了常规路径，通过 PI3K/AKT 通路直接提升了 GLI-1 的水平。
为了理解这种联系的全面影响，科学家观察了细胞的行为。当研究人员用血管紧张素 II 处理细胞时，干细胞形成了更多的细胞簇，体积变得更大，并且更具侵袭性，在三维培养模型中表现出更具侵略性的扩散。它们还产生了更多识别干细胞的标志物（如 CD133），并增加了维持其干细胞状态相关基因的表达。然而，当研究人员加入一种名为 ICI-182,780 的药物（它可以完全移除细胞中的雌激素受体）时，这些侵略性行为停止了。干细胞停止形成新的细胞簇，其侵袭性生长减缓，干细胞标志物的水平也显著下降。这证明了整个过程依赖于功能性雌激素受体的存在。
这项研究进一步揭示了参与其中的蛋白质之间令人惊讶的伙伴关系。研究人员发现，GLI-1 不仅仅是信号链的一个被动结果；它还会与雌激素受体本身发生物理结合。一旦连接，这两种蛋白质就会协同工作，开启驱动肿瘤生长的特定基因，例如有助于细胞分裂的 Cyclin D1 基因。这意味着 GLI-1 扮演着共激活因子的角色，本质上是在帮助雌激素受体发挥更强大的作用。团队通过专门的显微技术和遗传学测试证实了这种物理相互作用，表明当雌激素受体被移除时，GLI-1 无法再结合到 DNA 上以促进生长。
为了确保这些发现不仅仅是实验室里的奇闻轶事，研究人员检查了存储在公共医学数据库中数千名胶质母细胞瘤患者的数据。他们发现，那些肿瘤中同时具有高水平 GLI-1 和雌激素受体的患者，其生存时间往往比那些这些蛋白水平较低的患者要短得多。这种相关性表明，他们在实验室中观察到的机制确实在人类患者体内活跃，并与最具侵略性的疾病形式相关。此外，他们注意到，虽然使用一种常见的降压药洛沙坦来阻断血管紧张素 II 受体有一定的效果，但其威力不如移除雌激素受体那么强大。这表明，虽然血管紧张素 II 启动了这一过程，但雌激素信号通路才是驱动干细胞的核心引擎。
这项工作的意义指向了一种潜在的新治疗策略。由于已知能够降解雌激素受体的药物 ICI-182,780 在实验室中能有效拆解肿瘤细胞的干性和侵袭性，研究人员建议，将这种药物进行老药新用可能是一种可行的途径。通过针对维持干细胞的雌激素信号传导，或许可以打破目前使胶质母细胞瘤难以治愈的复发和耐药循环。该研究强调，癌细胞干细胞依赖于一条特定的、非典型的通路，即雌激素和 GLI-1 蛋白组队协作，这为未来的治疗提供了明确的目标。
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