Role of ICI-182,780 as a Repurposed Drug to reduce Glioblastoma Stemness sustained by Estrogen signaling: First evidence of GLI-1 as co-activator of ERα

Le glioblastome est la forme la plus agressive et la plus mortelle de cancer primaire du cerveau chez l'adulte. Même avec les meilleurs traitements actuels, qui combinent chirurgie, radiothérapie et chimiothérapie, la maladie récidive presque toujours et les taux de survie restent tragiquement bas. Une raison majeure de cet échec réside dans un petit groupe de cellules au sein de la tumeur appelé cellules souches de glioblastome. Ces cellules agissent comme un réservoir résilient ; elles peuvent survivre aux thérapies standards, régénérer la tumeur et stimuler la capacité du cancer à se propager et à résister au traitement. Pendant des années, les scientifiques ont cherché les commutateurs moléculaires spécifiques qui maintiennent ces cellules souches dangereuses en vie et actives, dans l'espoir de trouver un moyen de les éteindre.

Des recherches récentes ont commencé à relier deux systèmes biologiques distincts que l'on pensait auparavant fonctionner séparément dans le cerveau. Un système implique le système rénine-angiotensine, un réseau de protéines et de récepteurs principalement connu pour réguler la pression artérienne, mais également présent localement dans le cerveau, où il peut influencer la croissance cellulaire. L'autre implique la signalisation de l'œstrogène, la voie par laquelle l'hormone œstrogène affecte les cellules. Bien que l'œstrogène soit souvent associé à la santé reproductive, il joue également un rôle dans le comportement de certains tumeurs cérébrales. La question à laquelle les chercheurs ont été confrontés était de savoir si ces deux systèmes communiquent entre eux pour alimenter la croissance des cellules souches de glioblastome et, si c'est le cas, si le blocage de cette conversation pourrait offrir une nouvelle façon de traiter la maladie.

Une équipe de scientifiques de l'Université de Calabre et de l'Université Magna Graecia de Catanzaro, en Italie, s'est donné pour mission d'étudier précisément ce lien. Ils se sont concentrés sur une molécule spécifique appelée Angiotensine II, qui fait partie du système de régulation de la pression artérille, et ont cherché à savoir si elle aide les cellules souches de glioblastome à survivre en détournant la signalisation de l'œstrogène. Pour tester cela, ils ont utilisé des cellules de glioblastome humain cultivées en laboratoire, incluant des amas spécialisés de cellules souches qui imitent plus étroitement le comportement de la tumeur que les cultures cellulaires classiques en monocouche. Ils ont exposé ces cellules à l'Angiotensine II et ont observé la réponse des cellules, tout en testant si un médicament conçu pour détruire les récepteurs d'œstrogènes pouvait stopper le processus.

Les chercheurs ont découvert que l'Angiotensine II déclenche effectivement une réaction en chaîne qui conduit à l'activation des récepteurs d'œstrogènes à la surface des cellules cancéreuses. Cette activation déclenche une cascade de signalisation rapide à l'intérieur de la cellule, impliquant une voie connue sous le nom de PI3K/AKT, qui est une route courante utilisée par les cellules pour croître et survivre. Crucialement, l'équipe a découvert que ce signal piloté par l'œstrogène mène à l'activation d'une protéine appelée GLI-1. GLI-1 est un régulateur maître qui contrôle les gènes responsables de la "souche" (stemness) — la capacité d'une cellule à rester indifférenciée et à s'auto-renouveler. Ce qui a rendu cette découverte particulièrement significative, c'est la manière dont GLI-1 a été activé. Les chercheurs ont montré que cela se produisait sans le déclencheur habituel de la voie de signalisation classique Hedgehog, qui est la méthode standard d'activation de GLI-1 dans de nombreux cancers. Au lieu de cela, le signal de l'œstrogène a contourné la route normale, boostant directement les niveaux de GLI-1 via la voie PI3K/AKT.

Pour comprendre l'impact total de cette connexion, les scientifiques ont observé le comportement des cellules. Lorsqu'ils ont traité les cellules avec de l'Angiotensine II, les cellules souches ont formé davantage d'amas, sont devenues plus volumineuses et plus invasives, se propageant de manière agressive dans leurs modèles de culture tridimensionnels. Elles ont également produit des niveaux plus élevés de marqueurs identifiant les cellules souches, tels que CD133, et ont augmenté l'expression des gènes maintenant leur état de cellule souche. Cependant, lorsque les chercheurs ont ajouté un médicament appelé ICI-182,780, qui élimine complètement les récepteurs d'œstrogène des cellules, ces comportements agressifs se sont arrêtés. Les cellules souches ont cessé de former de nouveaux amas, leur croissance invasive a ralenti et les niveaux de marqueurs de la souche ont chuté de manière significative. Cela a démontré que l'ensemble du processus dépendait de la présence de récepteurs d'œstrogène fonctionnels.

L'étude est allée plus loin en révélant un partenariat surprenant entre les protéines impliquées. Les chercheurs ont découvert que GLI-1 ne se contente pas d'agir comme un résultat passif de la chaîne de signalisation ; il se lie physiquement au récepteur d'œstrogène lui-même. Une fois attaché, les deux protéines travaillent ensemble pour activer des gènes spécifiques qui stimulent la croissance tumorale, tel que le gène de la Cycline D1, qui aide les cellules à se diviser. Cela signifie que GLI-1 agit comme un co-activateur, aidant essentiellement le récepteur d'œstrogène à travailler encore plus intensément. L'équipe a confirmé cette interaction physique en utilisant une microscopie spécialisée et des tests génétiques, montant que lorsque le récepteur d'œstrogène est retiré, GLI-1 ne peut plus se lier à l'ADN pour promouvoir la croissance.

Pour s'assurer que ces découvertes n'étaient pas de simples curiosités de laboratoire, les chercheurs ont examiné les données de milliers de patients atteints de glioblastome stockées dans des bases de données médicales publiques. Ils ont constaté que les patients dont les tumeurs présentaient des niveaux élevés de GLI-1 et du récepteur d'œstrogène avaient tendance à avoir un temps de survie beaucoup plus court par rapport à ceux ayant des niveaux plus faibles de ces protéines. Cette corrélation suggère que le mécanisme observé en laboratoire est bel et bien actif chez les patients humains et est lié aux formes les plus agressives de la maladie. De plus, ils ont noté que le blocage du récepteur de l'Angiotensine II avec un médicament courant contre la tension artérielle, le Losartan, avait un certain effet, mais n'était pas aussi puissant que l'élimination du récepteur d'œstrogène. Cela indique que, bien que l'Angiotensine II lance le processus, la voie de signalisation de l'œstrogène est le moteur essentiel qui conduit les cellules souches.

Les implications de ce travail pointent vers une nouvelle stratégie potentielle de traitement. Puisque le médicament ICI-182,780, déjà connu pour sa capacité à dégrader les récepteurs d'œstrogène, a pu démanteler efficacement la souche et l'invasivité des cellules tumorales en laboratoire, les chercheurs proposent que le repositionnement de ce médicament pourrait être une approche viable pour le glioblastome. En ciblant la signalisation de l'œstrogène qui soutient les cellules souches, il pourrait être possible de briser le cycle de récurrence et de résistance qui rend actuellement le glioblastome si difficile à guérir. L'étude souligne que les cellules souches cancéreuses dépendent d'une voie non canonique spécifique où l'œstrogène et la protéine GL-1 font équipe, offrant une cible claire pour les thérapies futures qui pourraient compléter les traitements existants.