Role of ICI-182,780 as a Repurposed Drug to reduce Glioblastoma Stemness sustained by Estrogen signaling: First evidence of GLI-1 as co-activator of ERα
यह अध्ययन प्रकट करता है कि एंजियोटेंसिन II (Angiotensin II) एक नवीन एंजियोटेंसिन II/ERα/PI3K/AKT/GLI-1 सिग्नलिंग सर्किट के माध्यम से ग्लियोब्लास्टोमा स्टेमनेस (glioblastoma stemness) को बनाए रखता है जहाँ GLI-1, ERα के सह-सक्रियक (co-activator) के रूप में कार्य करता है, जो इन स्टेम कोशिकाओं को लक्षित करने और रोगी के परिणामों में सुधार करने के लिए एस्ट्रोजन रिसेप्टर डिग्रेडर ICI-182,780 को पुनरुद्देश्यित (repurposing) करने के लिए एक मजबूत तर्क प्रदान करता है।
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ग्लियोब्लास्टोमा वयस्कों में प्राथमिक मस्तिष्क कैंसर का सबसे आक्रामक और घातक रूप है। वर्तमान की सर्वोत्तम उपचार पद्धतियों के बावजूद, जो सर्जरी, विकिरण और कीमोथेरेपी को मिलाती हैं, यह बीमारी लगभग हमेशा वापस आ जाती है, और जीवित रहने की दर दुखद रूप से कम बनी रहती है। इस विफलता का एक प्रमुख कारण ट्यूमर के भीतर कोशिकाओं का एक छोटा समूह है जिसे ग्लियोब्लास्टोमा स्टेम सेल्स (stem cells) कहा जाता है। ये कोशिकाएं एक लचीले भंडार के रूप में कार्य करती हैं; वे मानक उपचारों से जीवित रह सकती हैं, ट्यूमर को पुनर्जीवित कर सकती हैं, और कैंसर की फैलने और उपचार के प्रति प्रतिरोध करने की क्षमता को संचालित करती हैं। वर्षों से, वैज्ञानिक उन विशिष्ट आणविक स्विचों की तलाश कर रहे हैं जो इन खतरनाक स्टेम कोशिकाओं को जीवित और सक्रिय रखते हैं, इस उम्मीद में कि उन्हें बंद करने का कोई तरीका मिल सके।
हालिया शोध ने दो अलग-अलग जैविक प्रणालियों को जोड़ने की शुरुआत की है जिन्हें पहले मस्तिष्क के भीतर अलग-अलग संचालित होने वाला माना जाता था। एक प्रणाली रेनिन-एंजियोटेंसिन सिस्टम (renin-angiotensin system) से जुड़ी है, जो प्रोटीन और रिसेप्टर्स का एक नेटवर्क है जिसे रक्तचाप को नियंत्रित करने के लिए सबसे अधिक जाना जाता है, लेकिन स्थानीय रूप से मस्तिष्क में भी पाया जाता है, जहाँ यह कोशिका वृद्धि को प्रभावित कर सकता है। दूसरा एस्ट्रोजन सिग्नलिंग (estrogen signaling) से संबंधित है, वह मार्ग जिसके माध्यम से हार्मोन एस्ट्रोजन कोशिकाओं को प्रभावित करता है। जबकि एस्ट्रोजन को अक्सर प्रजनन स्वास्थ्य से जोड़ा जाता है, यह कुछ मस्तिष्क ट्यूमर के व्यवहार में भी भूमिका निभाता है। शोधकर्ताओं के सामने प्रश्न यह था कि क्या ये दो प्रणालियाँ ग्लियोब्लास्टोमा स्टेम कोशिकाओं के विकास को ईंधन देने के लिए एक-दूसरे से बात करती हैं, और यदि ऐसा है, तो क्या उस बातचीत को रोकना बीमारी के इलाज का एक नया तरीका प्रदान कर सकता है।
कैलाब्रिया विश्वविद्यालय और कैटान्ज़ेरो में मैग्ना ग्रेसिया विश्वविद्यालय के वैज्ञानिकों की एक टीम ने इसी सटीक संबंध की जांच करने के लिए काम किया। उन्होंने एक विशिष्ट अणु जिसे एंजियोटेंसिन II (Angiotensin II) कहा जाता है, जिस पर ध्यान केंद्रित किया, जो रक्त-दबाव प्रणाली का हिस्सा है, और पूछा कि क्या यह एस्ट्रोजन सिग्नलिंग को हाईजैक करके ग्लियोब्लास्टोमा स्टेम कोशिकाओं को जीवित रहने में मदद करता है। इसका परीक्षण करने के लिए, उन्होंने प्रयोगशाला में उगाए गए मानव ग्लियोब्लास्टोमा कोशिकाओं का उपयोग किया, जिसमें स्टेम कोशिकाओं के विशेष क्लस्टर शामिल थे जो मानक सपाट सेल कल्चर की तुलना में ट्यूमर के व्यवहार को अधिक बारीकी से दर्शाते हैं। उन्होंने इन कोशिकाओं को एंजियोटेंसिन II के संपर्क में रखा और देखा कि कोशिकाएं कैसे प्रतिक्रिया देती हैं, साथ ही यह भी परीक्षण किया कि क्या एस्ट्रोजन रिसेप्टर्स को नष्ट करने के लिए डिज़ाइन की गई दवा इस प्रक्रिया को रोक सकती है।
शोधकर्ताओं ने पाया कि एंजियोटेंसिन II वास्तव में एक ऐसी श्रृंखला अभिक्रिया (chain reaction) शुरू करता है जो कैंसर कोशिकाओं की सतह पर एस्ट्रोजन रिसेप्टर्स के सक्रियण की ओर ले जाती है। यह सक्रियण कोशिका के भीतर एक तीव्र सिग्नलिंग कैस्केड को सक्रिय करता है, जिसमें PI3K/AKT नामक एक मार्ग शामिल है, जो एक सामान्य मार्ग है जिसका उपयोग कोशिकाएं बढ़ने और जीवित रहने के लिए करती हैं। महत्वपूर्ण रूप से, टीम ने पाया कि यह एस्ट्रोजन-संचालित सिग्नल GLI-1 नामक प्रोटीन के सक्रियण की ओर ले जाता है। GLI-1 एक मास्टर रेगुलेटर है जो 'स्टेमनेस' (stemness)—अर्थात कोशिका की अविभेदित रहने और स्वयं को नवीनीकृत करने की क्षमता—के लिए जिम्मेदार जीन को नियंत्रित करता है। इस खोज को जो बात विशेष रूप से महत्वपूर्ण बनाती थी, वह यह थी कि GLI-1 कैसे सक्रिय हुआ। शोधकर्ताओं ने दिखाया कि यह क्लासिक हेजहॉग (Hedgehog) सिग्नलिंग पथ से मिलने वाले सामान्य ट्रिगर के बिना हुआ, जो कई कैंसरों में GLI-1 को सक्रिय करने का मानक तरीका है। इसके बजाय, एस्ट्रोजन सिग्नल ने सामान्य मार्ग को बायपास किया, और सीधे PI3K/AKT मार्ग के माध्यम से GLI-1 के स्तर को बढ़ाया।
इस संबंध के पूर्ण प्रभाव को समझने के लिए, वैज्ञानिकों ने देखा कि कोशिकाएं कैसा व्यवहार करती हैं। जब उन्होंने कोशिकाओं को एंजियोटेंसिन II के साथ उपचारित किया, तो स्टेम कोशिकाओं ने अधिक क्लस्टर बनाए, वे बड़ी हुईं और अधिक आक्रामक हो गईं, जो अपने त्रि-आयामी (3D) कल्चर मॉडल में आक्रामक रूप से फैल गईं। उन्होंने CD133 जैसे स्टेम कोशिकाओं की पहचान करने वाले मार्करों का उच्च स्तर भी उत्पन्न किया, और अपनी स्टेम-जैसी अवस्था को बनाए रखने वाले जीन की अभिव्यक्ति में वृद्धि की। हालाँकि, जब शोधकर्ताओं ने ICI-182,780 नामक दवा डाली, जो एस्ट्रोजन रिसेप्टर्स को कोशिकाओं से पूरी तरह से हटा देती है, तो ये आक्रामक व्यवहार रुक गए। स्टेम कोशिकाओं ने नए क्लस्टर बनाना बंद कर दिया, उनकी आक्रामक वृद्धि धीमी हो गई, और स्टेमनेस मार्करों का स्तर काफी गिर गया। इसने प्रदर्शित किया कि पूरी प्रक्रिया कार्यात्मक एस्ट्रोजन रिसेप्टर्स की उपस्थिति पर निर्भर थी।
अध्ययन ने एक आश्चर्यजनक साझेदारी का खुलासा करने के लिए एक कदम आगे बढ़ाया। शोधकर्ताओं ने पाया कि GLI-1 केवल सिग्नलिंग श्रृंखला का एक निष्क्रिय परिणाम नहीं है; यह स्वयं एस्ट्रोजन रिसेप्टर से भौतिक रूप से जुड़ता है। एक बार जुड़ जाने के बाद, दोनों प्रोटीन ट्यूमर के विकास को चलाने वाले विशिष्ट जीन, जैसे कि साइक्लिन D1 (Cyclin D1) के लिए जीन, को चालू करने के लिए मिलकर काम करते हैं, जो कोशिकाओं के विभाजन में मदद करता है। इसका अर्थ है कि GLI-1 एक सह-सक्रियक (co-activator) के रूप में कार्य करता है, जो अनिवार्य रूप से एस्ट्रोजन रिसेप्टर को और अधिक प्रभावी ढंग से काम करने में मदद करता है। टीम ने विशेष सूक्ष्मदर्शी (microscopy) और आनुवंशिक परीक्षणों का उपयोग करके इस भौतिक संपर्क की पुष्टि की, जिससे पता चला कि जब एस्ट्रोजन रिसेप्टर को हटा दिया जाता है, तो GLI-1 विकास को बढ़ावा देने के लिए DNA से नहीं जुड़ पाता है।
यह सुनिश्चित करने के लिए कि ये निष्कर्ष केवल प्रयोगशाला की जिज्ञासा नहीं हैं, शोधकर्ताओं ने सार्वजनिक चिकित्सा डेटाबेस में संग्रहीत ग्लियोब्लास्टोमा के हजारों रोगियों के डेटा की जांच की। उन्होंने पाया कि जिन रोगियों के ट्यूमर में GLI-1 और एस्ट्रोजन रिसेप्टर दोनों का उच्च स्तर था, उनमें इन प्रोटीनों के निम्न स्तर वाले रोगियों की तुलना में जीवित रहने का समय बहुत कम था। इस सहसंबंध ने सुझाव दिया कि प्रयोगशाला में जो तंत्र उन्होंने देखा, वह वास्तव में मानव रोगियों में सक्रिय है और रोग के सबसे आक्रामक रूपों से जुड़ा हुआ है। इसके अलावा, उन्होंने नोट किया कि लॉसार्टन (Losartan) नामक एक सामान्य रक्तचाप की दवा के साथ एंजियोटेंसिन II रिसेप्टर को ब्लॉक करने से कुछ प्रभाव पड़ा, लेकिन यह एस्ट्रोजन रिसेप्टर को हटाने जितना शक्तिशाली नहीं था। यह संकेत देता है कि जबकि एंजियोटेंसिन II प्रक्रिया को शुरू करता है, एस्ट्रोजन सिग्नलिंग मार्ग वह आवश्यक इंजन है जो स्टेम कोशिकाओं को संचालित करता है।
इस कार्य के निहितार्थ उपचार के लिए एक नई रणनीति की ओर इशारा करते हैं। चूंकि ICI-182,780, जो एस्ट्रोजन रिसेप्टर्स को नष्ट करने की अपनी क्षमता के लिए पहले से ही जाना जाता है, प्रयोगशाला में ट्यूमर कोशिकाओं की स्टेमनेस और आक्रामकता को प्रभावी ढंग से समाप्त करने में सक्षम था, इसलिए शोधकर्ता प्रस्ताव देते हैं कि इस दवा का पुनरुद्देश्य (repurposing) एक व्यवहार्य दृष्टिकोण हो सकता है। स्टेम कोशिकाओं को बनाए रखने वाले एस्ट्रोजन सिग्नलिंग को लक्षित करके, ट्यूमर के पुनरावृत्ति और प्रतिरोध के चक्र को तोड़ना संभव हो सकता है। अध्ययन इस बात पर प्रकाश डालता है कि कैंसर स्टेम कोशिकाएं एक विशिष्ट, गैर-कैनोनिकलल (non-canonical) मार्ग पर निर्भर करती हैं जहाँ एस्ट्रोजन और GLI-1 प्रोटीन टीम बनाकर काम करते हैं, जो भविष्य के उपचारों के लिए एक स्पष्ट लक्ष्य प्रदान करता है।
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