Role of ICI-182,780 as a Repurposed Drug to reduce Glioblastoma Stemness sustained by Estrogen signaling: First evidence of GLI-1 as co-activator of ERα

El glioblastoma es la forma más agresiva y mortal de cáncer cerebral primario en adultos. Incluso con los mejores tratamientos actuales, que combinan cirugía, radiación y quimioterapia, la enfermedad casi siempre regresa y las tasas de supervivencia siguen siendo trágicamente bajas. Una razón principal de este fracaso reside en un pequeño grupo de células dentro del tumor conocidas como células madre de glioblastoma. Estas células actúan como un reservorio resiliente; pueden sobrevivir a las terapias estándar, regenerar el tumor y dirigir la capacidad del cáncer para propagarse y resistir el tratamiento. Durante años, los científicos han buscado los interruptores moleculares específicos que mantienen estas peligrosas células madre vivas y activas, con la esperanza de encontrar una manera de apagarlos.

Investigaciones recientes han comenzado a conectar dos sistemas biológicos distintos que anteriormente se pensaba que operaban por separado dentro del cerebro. Un sistema involucra al sistema renina-angiotensina, una red de proteínas y receptores conocida principalmente por regular la presión arterial, pero que también se encuentra localmente en el cerebro, donde puede influir en el crecimiento celular. El otro involucra la señalización de estrógenos, la vía a través de la cual la hormona estrógeno afecta a las células. Aunque el estrógeno se asocia a menudo con la salud reproductiva, también desempeña un papel en cómo se comportan ciertos tumores cerebrales. La pregunta que los investigadores se plantearon fue si estos dos sistemas se comunican entre sí para alimentar el crecimiento de las células madre de glioblastoma y si, de ser así, bloquear esa conversación podría ofrecer una nueva forma de tratar la enfermedad.

Un equipo de científicos de la Universidad de Calabria y la Universidad Magna Graecia de Catanzaro, en Italia, se propuso investigar precisamente esta conexión. Se centraron en una molécula específica llamada Angiotensina II, que es parte del sistema de la presión arterial, y se preguntaron si ayuda a las células madre de glioblastoma a sobrevivir mediante el secuestro de la señalización de estrógenos. Para probar esto, utilizaron células de glioblastoma humano cultivadas en el laboratorio, incluyendo cúmulos especializados de células madre que imitan el comportamiento del tumor de forma más cercana que los cultivos celulares planos estándar. Expusieron estas células a la Angiotensina II y observaron cómo respondían las células, mientras también probaban si un fármaco diseñado para destruir los receptores de estrógeno podía detener el proceso.

Los investigadores descubrieron que la Angiotensina II efectivamente desencadena una reacción en cadena que conduce a la activación de los receptores de estrógeno en la superficie de las células cancerosas. Esta activación pone en marcha una cascada de señalización rápida dentro de la célula, que involucra una vía conocida como PI3K/AKT, que es una ruta común que las células utilizan para crecer y sobrevivir. Crucialmente, el equipo encontró que esta señal impulsada por estrógenos conduce a la activación de una proteína llamada GLI-1. GLI-1 es un regulador maestro que controla los genes responsables de la "stemness" (carácter de célula madre)—la capacidad de una célula para permanecer indiferenciada y autorrenovarse. Lo que hizo que este descubrimiento fuera particularmente significativo fue la forma en que se encendió GLI-1. Los investigadores demostraron que esto ocurrió sin el disparador habitual de la vía de señalización Hedgehog clásica, que es la forma estándar en que se activa GLI-1 en muchos cánceres. En su lugar, la señal de estrógeno evitó la ruta normal, potenciando directamente los niveles de GLI-1 a través de la vía PI3K/AKT.

Para comprender el impacto total de esta conexión, los científicos observaron cómo se comportaban las células. Cuando trataron las células con Angiotensina II, las células madre formaron más cúmulos, crecieron más y se volvieron más invasivas, propagándose agresivamente en sus modelos de cultivo tridimensional. También produjeron niveles más altos de marcadores que identifican a las células madre, como CD133, e incrementaron la expresión de genes que mantienen su estado de célula madre. Sin embargo, cuando los investigadores añadieron un fármaco llamado ICI-182,780, que elimina por completo los receptores de estrógeno de las células, estos comportamientos agresivos cesaron. Las células madre dejaron de formar nuevos cúmulos, su crecimiento invasivo se ralentizó y los niveles de los marcadores de células madre disminuyeron significativamente. Esto demostró que todo el proceso dependía de la presencia de receptores de estrógeno funcionales.

El estudio fue un paso más allá al revelar una asociación sorprendente entre las proteínas involucradas. Los investigadores descubrieron que GLI-1 no solo actúa como un resultado pasivo de la cadena de señalización, sino que se une físicamente al propio receptor de estrógeno. Una vez adherido, las dos proteínas trabajan juntas para activar genes específicos que impulsan el crecimiento tumoral, como el gen de la Ciclina D1, que ayuda a las células a dividirse. Esto significa que GLí-1 actúa como un coactivador, esencialmente ayudando al receptor de estrógeno a trabajar aún más duro. El equipo confirmó esta interacción física utilizando microscopía especializada y pruebas genéticas, mostrando que cuando se elimina el receptor de estrógeno, GLI-1 ya no puede unirse al ADN para promover el crecimiento.

Para asegurar que estos hallazgos no fueran solo una curiosidad de laboratorio, los investigadores examinaron datos de miles de pacientes con glioblastoma almacenados en bases de datos médicas públicas. Encontraron que los pacientes cuyos tumores presentaban niveles altos tanto de GLI-1 como del receptor de estrógeno tendían a tener un tiempo de supervivencia mucho más corto en comparación con aquellos con niveles más bajos de estas proteínas. Esta correlación sugirió que el mecanismo que observaron en el laboratorio es de hecho activo en pacientes humanos y está vinculado con las formas más agresivas de la enfermedad. Además, observaron que, si bien bloquear el receptor de Angiotensina II con un medicamento común para la presión arterial llamado Losartán tuvo algún efecto, no era tan potente como eliminar el receptor de estrógeno. Esto indicó que, aunque la Angiotensina II inicia el proceso, la vía de señalización de estrógenos es el motor esencial que impulsa a las células madre.

Las implicaciones de este trabajo apuntan hacia una nueva estrategia potencial para el tratamiento. Dado que el fármaco ICI-182,780, que ya es conocido por su capacidad para degradar los receptores de estrógeno, pudo desmantelar eficazmente la capacidad de célula madre y la invasividad de las células tumorales en el laboratorio, los investigadores proponen que el reposicionamiento de este fármaco podría ser un enfoque viable para el glioblastoma. Al atacar la señalización de estrógenos que sostiene a las células madre, puede ser posible romper el ciclo de recurrencia y resistencia que actualmente hace que el glioblastoma sea tan difícil de curar. El estudio destaca que las células madre cancerosas dependen de una vía no canónica específica donde el estrógeno y la proteína GLI-1 trabajan en equipo, ofreciendo un objetivo claro para futuras terapias que podrían complementar los tratamientos existentes.