Role of ICI-182,780 as a Repurposed Drug to reduce Glioblastoma Stemness sustained by Estrogen signaling: First evidence of GLI-1 as co-activator of ERα

교모세포종은 성인에게 발생하는 가장 공격적이고 치명적인 원발성 뇌암입니다. 수술, 방사선, 화학요법을 결합한 현재의 최선된 치료법을 적용하더라도, 이 질병은 거의 항상 재발하며 생존율은 여전히 비극적일 정도로 낮습니다. 이러한 실패의 주요 원인은 종양 내에 존재하는 '교모세포종 줄기세포'라고 불리는 작은 세포 집단에 있습니다. 이 세포들은 회복력이 강한 저장소 역할을 합니다. 이들은 표준 치료법에서 살아남아 종양을 재생시키고, 암이 퍼지고 치료에 저항하는 능력을 주도합니다. 과학자들은 수년 동안 이 위험한 줄기세포를 살려두고 활성화하는 데 관여하는 특정 분자 스위치를 찾아내어, 이를 차단할 방법을 찾고자 노력해 왔습니다.

최근 연구는 이전에는 뇌 안에서 별개로 작동한다고 생각되었던 두 가지 구별된 생물학적 체계를 연결하기 시작했습니다. 한 체계는 혈압 조절로 잘 알려져 있지만 뇌 내부에서도 국소적으로 발견되어 세포 성장에 영향을 미칠 수 있는 단백질과 수용체 네트워크인 레닌-안지오텐신 시스템입니다. 다른 하나는 에스트로겐 신호 전달 체계로, 호르몬 에스트로겐이 세포에 영향을 미치는 경로입니다. 에스트로겐은 흔히 생식 건강과 연관되지만, 특정 뇌종양의 행동 방식에도 역할을 합니다. 연구자들이 직면한 질문은 이 두 체계가 교모세포종 줄기세포의 성장을 부채질하기 위해 서로 대화를 나누는지, 그리고 만약 그렇다면 그 대화를 차단하는 것이 질병 치료의 새로운 방법이 될 수 있는지였습니다.

이탈리아 칼라브리아 대학교와 마냐 그레시아 카탄차로 대학교의 과학자 팀은 바로 이 연결 고리를 조사하기 위해 연구를 수행했습니다. 그들은 혈압 시스템의 일부인 안지오텐신 II라는 특정 분자에 초점을 맞추었으며, 이것이 에스트로틴 신호 전달을 가로채어 교모세포종 줄기세포의 생존을 돕는지 질문을 던졌습니다. 이를 테스트하기 위해 연구진은 표준적인 평면 세포 배양보다 종양의 행동을 더 밀접하게 모방하는 특수 클러스터를 포함하여, 실험실에서 배양된 인간 교모세포종 세포를 사용했습니다. 연구진은 이 세포들을 안지오텐신 II에 노출시켜 세포가 어떻게 반응하는지 관찰하는 동시에, 에스트로겐 수용체를 파괴하도록 설계된 약물이 이 과정을 멈출 수 있는지 테스트했습니다.

연구진은 안지오텐신 II가 실제로 세포 표면의 에스트로겐 수용체를 활성화하는 일련의 연쇄 반응을 유발한다는 것을 발견했습니다. 이 활성화는 세포 내부에서 PI3K/AKT라고 알려진 경로를 포함하는 급격한 신호 전달 폭포를 일으킵니다. 결정적으로, 연구팀은 이 에스트로겐 유도 신호가 GLI-1이라는 단백질의 활성화로 이어진다는 것을 발견했습니다. GLI-1은 세포가 미분화 상태를 유지하고 자기 재생을 할 수 있는 능력, 즉 '줄기세포성(stemness)'을 담당하는 유전자들을 조절하는 마스터 조절자입니다. 이 발견이 특히 중요한 이유는 GLI-1이 활성화되는 방식 때문이었습니다. 연구진은 이것이 많은 암에서 GLI-1을 활성화하는 표준 방식인 고전적인 헤지혹(Hedgehog) 신호 전달 경로로부터 오는 일반적인 자극 없이 발생한다는 것을 보여주었습니다. 대신, 에스트로겐 신호가 정상적인 경로를 우회하여 PI3K/AKT 경로를 통해 직접적으로 GLI-1 수치를 높였습니다.

이 연결의 전체적인 영향을 이해하기 위해 과학자들은 세포가 어떻게 행동하는지 살펴보았습니다. 세포에 안지오텐신 II를 처리했을 때, 줄기세포들은 더 많은 클러스터를 형성하고, 크기가 커졌으며, 3차원 배양 모델에서 더욱 공격적으로 퍼져나가는 침습성을 보였습니다. 또한 이들은 CD133과 같이 줄기세포를 식별하는 더 높은 수준의 마커를 생성했으며, 줄기세포 상태를 유지하는 유전자의 발현을 증가시켰습니다. 그러나 연구진이 세포에서 에스트로겐 수용체를 완전히 제거하는 약물인 ICI-182,780을 추가했을 때, 이러한 공격적인 행동은 멈췄습니다. 줄기세포는 새로운 클러스터 형성을 중단했고, 침습적 성장은 둔화되었으며, 줄기세포성 마커의 수치는 현저히 감소했습니다. 이는 전체 과정이 기능적인 에스트로겐 수용체의 존재에 의존하고 있음을 입증했습니다.

연구는 이 연결에 관련된 단백질들 사이의 놀라운 파트너십을 밝혀내는 데 한 걸음 더 나아갔습니다. 연구진은 GLI-1이 단순히 신호 전달 사슬의 수동적인 결과로 작용하는 것이 아니라, 에스트로겐 수용체 자체에 물리적으로 결합한다는 것을 발견했습니다. 일단 부착되면, 두 단백질은 함께 작용하여 세포 분열을 돕는 Cyclin D1 유전자와 같은 특정 유전자들을 활성화합니다. 이는 GLI-1이 공동 활성제로서 작용하여 에스트로겐 수용체가 훨씬 더 강력하게 작동하도록 돕는다는 것을 의미합니다. 연구팀은 특수 현미경과 유전적 테스트를 사용하여 이러한 물리적 상호작용을 확인했으며, 에스트로겐 수용체가 제거되면 GLI-1이 성장을 촉진하기 위해 DNA에 결합할 수 없음을 보여주었습니다.

이 발견이 단순한 실험실의 호기심이 아님을 확실히 하기 위해, 연구진은 공공 의료 데이터베이스에 저장된 수천 명의 교모세포종 환자 데이터를 조사했습니다. 그들은 GLI-1과 에스트로겐 수용체 모두의 수치가 높은 환자들이 이 두 단백질의 수치가 낮은 환자들에 비해 생존 시간이 훨씬 짧다는 것을 발견했습니다. 이 상관관계는 실험실에서 관찰된 메커니즘이 실제 환자들에게도 활성화되어 있으며, 가장 공격적인 형태의 질병과 연관되어 있음을 시사했습니다. 또한, 연구진은 흔한 혈압 약인 로사르탄(Losartan)으로 안지오텐신 II 수용체를 차단하는 것이 어느 정도 효과는 있었지만, 에스트로겐 수용체를 제거하는 것만큼 강력하지는 않다는 점에 주목했습니다. 이는 안지오텐신 II가 과정을 시작하기는 하지만, 에스트로겐 신호 전달 경로가 줄기세포를 구동하는 핵심 엔진임을 나타냈습니다.

이 연구의 함의는 새로운 치료 전략을 향한 가능성을 제시합니다. 이미 에스트로겐 수용체를 분해하는 능력으로 알려진 약물인 ICI-182,780이 실험실에서 종양 세포의 줄기세포성과 침습성을 효과적으로 해체할 수 있었기에, 연구진은 이 약물을 재창출(repurposing)하는 것이 교모세포종에 대한 실행 가능한 접근법이 될 수 있다고 제안합니다. 줄기세포를 유지시키는 에스트로겐 신호 전달을 표적으로 삼음으로써, 현재 교모세포종을 치료하기 어렵게 만드는 재발과 저항의 순환을 끊을 수 있을 것입니다. 이 연구는 암 줄기세포가 에스트로겐과 GLI-1 단백질이 팀을 이루는 특정의 비정형 경로에 의존하고 있음을 강조하며, 기존 치료법을 보완할 수 있는 미래 치료법을 위한 명확한 표적을 제시합니다.