Ursodeoxycholic Acid alleviates bleomycin-induced pulmonary fibrosis by inhibiting the STING-BIP signaling pathway

تليف الرئة هو حالة تصبح فيها أنسجة الرئة الرقيقة والإسفنجية سميكة وصلبة، تماماً مثل الندبة التي تتكون على الجلد ولا تلتئم تماماً. هذا التندب يجعل من الصعب مرور الأكسجين إلى الدم، مما يسلب الجسم أنفاسه ببطء. وبينما يمتلك الأطباء عدداً قليلاً من الأدوية التي يمكنها إبطاء هذه العملية، إلا أنها لا تستطيع عكس الضرر أو استعادة الوظيفة الأصلية للرئة. ومن أكثر الطرق شيوعاً التي يستخدمها الباحثون لدراسة هذا المرض هي استخدام عقار يسمى "بليومايسين" (bleomycin)، وهو فعال في قتل الخلا السرطانية ولكنه للأسف يسبب تندباً شديداً في الرئة كأثر جانبي. هذا الأثر الجانبي يخلق نموذجاً مثالياً، وإن كان مأساوياً، للعلماء لمراقبة كيفية تحول نسيج الرئة إلى نسيج ندبي واختبار طرق جديدة لإيقاف ذلك. لعقود من الزمن، انصب التركيز على إدارة الأعراض، لكن هناك مجموعة متزايدة من الأبحاث تشير إلى أن جذر المشكلة يكمن في سلسلة تفاعلات معقدة داخل خلايانا، تتضمن الالتهاب ونوعاً معيناً من الإجهاد الخلوي الذي يحفز الجسم على وضع الكثير من مواد الندبة.

في دراسة حديثة، سعى الباحثون لمعرفة ما إذا كانت مادة تسمى "حمض أورسوديوكسي كوليك" (UDCA) يمكنها إيقاف سلسلة التفاعلات هذه. الـ UDCA هو مركب طبيعي يوجد في الصفراء الدبية للدب، وهي مادة استُخدمت في الطب التقليدي لآلاف السنين لعلاج مشا problems الكبد والعين. وبينما هو معتمد بالفعل من قبل الهيئات التنظيمية لعلاج حالات معينة في الكبد، فإن إمكاناته في شفاء الرئتين ظلت غير مستكشفة إلى حد كبير. أراد الفريق، الذي عمل مع فئران حية وخلايا رئة بشرية في المختبر، معرفة ما إذا كان بإمكان UDCA حماية الرئتين من الضرر الشديد الناجم عن البليومايسين. كانوا مهتمين بشكل خاص بمسار محدد داخل الخلية — وهو خط اتصال يتضمن بروتينين يُعرفان باسم STING و BIP — يعمل بمثابة مفتاح لتشغيل استجابات الالتهاب والإجهاد. وإذا تمكنوا من إيجاد طريقة لإغلاق هذا المفتاح، فقد استنتجوا، قد يتمكنون من منع الرئة من التحول إلى نسيج ندبي.

بدأ الباحثون بإنشاء نموذج لإصابة الرئة في الفئران. قاموا بإعطاء جرعة من البليومايسين مباشرة في قصبات الحيوانات الهوائية، مما تسبب بشكل موثوق في تورم الرئتين بالسوائل وبدء عملية التندب. بعد أسبوع، بدأوا في علاج بعض هذه الفئران بالـ UDCA، حيث أعطوهم المادة يومياً لمدة ثلاثة أسابيع. كانت النتائج مذهلة؛ فقد حافظت الفئران التي تلقت UDCA على وزن جسمها بشكل أفضل بكثير من الفئران غير المعالجة، والتي فقدت كتلة كبيرة بسبب المرض. وعندما فحص الباحثون الرئتين، وجدوا أن الحيوانات المعالجة كان لديها تراكم أقل بكثير للسوائل وعلامات أقل بكثير للالتهاب الفوضوي الذي يصاحب عادة إصابة الرئة. بدا نسيج الرئة نفسه أكثر صحة، حيث ظلت الجدران السميكة والصلبة للأكياس الهوائية رقيقة ومرنة، على غرار الرئات السليمة للفئران التي لم تتعرض أبداً للعقار الضار.

لفهم ما يحدث بالضبط داخل النسيج، نظر العلماء في التركيب الكيميائي للرئتين. في الرئة السليمة، يُبنى الهيكل من نوع معين من الشبكة البروتينية. أما في حالة التليف، فتصبح هذه الشبكة مثقلة بالكولاجين، وهو ليف قوي يخلق الندبة. أظهرت الدراسة أن الفئران المعالجة بـ UDCA كانت تمتلك مستويات أقل بكثير من هذا الكولاجين الزائد. كما وجدوا أن الفئران المعالجة كانت تمتلك مستويات أقل من بروتين يسمى "ألفا-SMA"، وهو علامة على الخلايا التي تبني الندبات بنشاط، ومستويات أعلى من "E-cadherin"، وهو بروتين يساعد في الحفاظ على خلايا الرئة سليمة ومتصلة. جوهرياً، بدا أن UDCA يمنع خلايا الرئة من التحول إلى الخلايا العدوانية البانية للندبات التي تدفع المرض إلى الأمام.

انتقل الفريق بعد ذلك إلى اهتمامهم بالجهاز المناعي. الالتهاب هو نظام الإنذار في الجسم، ولكن في حالة التليف، يظل يعمل لفترة طويلة جداً، مما يسبب الضرر. قام الباحثون بقياس مستويات إشارات الالتهاب في دم وسوائل رئتي الفئران. ووجدوا أن الفئران المعالجة بـ UDCA كانت تمتلك مستويات أقل بكثير من هذه الإشارات، بما في ذلك مواد مثل TNF-alpha و IL-6، المعروفة بتجنيد المزيد من الخلايا المناعية إلى موقع الإصابة وتفاقم الضرر. وهذا يشير إلى أن UDCA كان يهدئ رد الفعل المفرط للجهاز المناعي، مما يعطي نسيج الرئة فرصة للتعافي بدلاً من التعرض لهجوم مستمر.

وللتأكد من أن هذه التأثيرات تحدث على المستوى الخلوي وليس فقط في الحيوان بأكمله، انتقل الباحثون إلى طبق "بتري". استخدموا خلايا رئة بشرية، وقاموا بتنشيطها باستخدام عامل نمو يسمى TGF-beta1 لمحاكاة ظروف التليف. عندما تعرضت هذه الخلايا لـ UDCA، توقفت عن التكاثر بسرعة وتوقفت عن الحركة كثيراً، وهي سلوكيات نموذجية للخلايا التي توشك على تكوين نسيج ندبي. تماماً كما في الفئران، أنتجت الخلايا المعالجة بروتينات أقل لبناء الندبات ومزيداً من علامات الخلايا الصحية. أكد هذا أن UDCA يعمل مباشرة على خلايا الرئة لتغيير سلوكها.

كان الجزء الأكثر أهمية من الدراسة هو الكشف عن كيفية تحقيق UDCA لهذه النتائج. اشتبه الباحثون في أن العقار يتداخل مع مسار إشارات STING-BIP، وهو آلية محددة داخل الخلية تستشعر الإجهاد وتحفز الالتهاب. باستخدام نموذج حاسوبي، أظهروا أولاً أن جزيء UDCA يمكنه مادياً أن يتناسب داخل بروتين STING، مثل المفتاح الذي يناسب القفل، مما يمنعه من العمل. ثم اختبروا ذلك في المختبر. في الفئران والخلايا التي تضررت بفعل عوامل مسببة للتليف، كانت مستويات بروتينات STING و BIP مرتفعة جداً. ومع ذلك، في العينات المعالجة بـ UDCA، انخفضت مستويات هذه البروتينات بشكل ملحوظ. وفر هذا دليلاً قوياً على أن UDCA كان بالفعل يغلق هذا المسار. ومن خلال إيقاف إشارة STING-BIP، منع العقار الخلية من إطلاق استجابات الالتهاب والإجهاد التي تؤدي إلى التندب.

تخلص الدراسة إلى أن حمض أورسوديوكسي كوليك يقدم طريقة واعدة جديدة لعلاج تليف الرئة. فهو لا يقوم فقط بإخفاء الأعراض، بل يبدو أنه يتدخل في العملية البيولوجية التي تسبب تندب الرئتين. ومن خلال حظر مسار STING-BIP، يقلل UDCA من الالتهاب، ويوقف الإنتاج المفرط لأنسجة الندبة، ويساعد في الحفاظ على الهيكل الصحي للرئة. وبينما أُجري هذا البحث على الحيوانات والخلايا، وهناك حاجة لمزيد من العمل قبل أن يمكن استخدامه كعلاج قياسي للبشر، فإن النتائج توفر خريطة واضحة ومفصلة لكيفية إعادة توظيف مادة معروفة وآمنة لمحاربة مرض صعب وغالباً ما يكون مميتاً. ويشير العمل إلى أنه من خلال استهداف المفاتيم المحددة داخل خلايانا التي تحفز التندب، قد نتمكن من جعل رئاتنا تتنفس بحرية لفترة أطول.