Ursodeoxycholic Acid alleviates bleomycin-induced pulmonary fibrosis by inhibiting the STING-BIP signaling pathway

La fibrosis pulmonar es una afección en la que el tejido delicado y esponjoso de los pulmones se vuelve grueso y rígido, de forma muy parecida a una cicatriz que se forma en la piel y que nunca termina de sanar. Esta cicatrización dificulta que el oxígeno pase a la sangre, robándole lentamente el aliento al cuerpo. Aunque los médicos disponen de algunos medicamentos que pueden ralentizar este proceso, no pueden revertir el daño ni restaurar la función original de los pulmones. Una de las formas más comunes en que los investigadores estudian esta enfermedad es utilizando un fármaco llamado bleomicina, que es eficaz para matar células cancerosas pero, desafortunadamente, causa una grave cicatrización pulmonar como efecto secundario. Este efecto secundario crea un modelo perfecto, aunque trágico, para que los científicos observen cómo el tejido pulmonar se convierte en tejido cicatricial y para probar nuevas formas de detenerlo. Durante décadas, el enfoque se ha centrado en controlar los síntomas, pero un creciente cuerpo de investigación sugiere que la raíz del problema reside en una compleja reacción en cadena dentro de nuestras células, que involucra inflamación y un tipo específico de estrés celular que activa al cuerpo para depositar demasiado material de cicatrización.

En un estudio reciente, los investigadores se propusseron ver si una sustancia llamada ácido ursodesoxicólico, o UDCA, podría detener esta reacción en cadena. El UDCA es un compuesto natural que se encuentra en la bilis de oso, una sustancia que se ha utilizado en la medicina tradicional durante miles de años para tratar problemas de hígado y de ojos. Aunque ya está aprobado por los reguladores para tratar ciertas afecciones hepáticas, su potencial para sanar los pulmones ha permanecido en gran medida inexplorado. El equipo, trabajando tanto con ratones vivos como con células pulmonares humanas en un laboratorio, quería saber si el UDCA podría proteger los pulmones del daño severo causado por la bleomicina. Estaban particularmente interesados en una vía específica dentro de la célula —una línea de comunicación que involucra dos proteínas conocidas como STING y BIP— que actúa como un interruptor para activar la inflamación y las respuestas de estrés. Si pudieran encontrar una manera de apagar ese interruptor, razonaron, podrían evitar que los pulmones se conviera en tejido cicatricial.

Los investigadores comenzaron creando un modelo de lesión pulmonar en ratones. Administraron una dosis de bleomicina directamente en la tráquea de los animales, lo que causó de manera fiable que los pulmones se hincharan con líquido y comenzaran el proceso de cicatrización. Después de una semana, comenzaron a tratar a algunos de estos ratones con UDCA, administrándoles la sustancia diariamente durante tres semanas. Los resultados fueron sorprendentes. Los ratones que recibieron UDCA mantuvieron mucho mejor su peso corporal que los ratones no tratados, que perdieron una masa significativa debido a la enfermedad. Cuando los investigadores examinaron los pulmones, descubrieron que los animales tratados tenían mucha menos acumulación de líquido y muchos menos signos de la inflamación caótica que suele acompañar a la lesión pulmonar. El tejido pulmonar en sí se veía mucho más sano, con las paredes gruesas y rígidas de los sacos aéreos manteniéndose delgadas y flexibles, de forma similar a los pulmones sanos de ratones que nunca habían sido expuestos al fármaco dañino.

Para entender exactamente qué estaba sucediendo dentro del tejido, los científicos analizaron la composición química de los pulmones. En un pulmón sano, la estructura está construida a partir de un tipo específico de red proteica. En la fibrosis, esta red se sobrecarga de colágeno, una fibra resistente que crea la cicatriz. El estudio mostró que los ratones tratados con UDCA tenían niveles significativamente más bajos de este exceso de colágeno. También descubrieron que los ratones tratados tenían niveles más bajos de una proteína llamada alfa-SMA, que es un marcador de las células que construyen activamente cicatrices, y niveles más altos de E-cadherina, una proteína que ayuda a mantener las células pulmonares sanas y conectadas. Esencialmente, el UDCA parecía detener la transformación de las células pulmonares en las células agresivas formadoras de cicatrices que impulsan la enfermedad.

El equipo dirigió entonces su atención al sistema inmunológico. La inflamación es el sistema de alarma del cuerpo, pero en la fibrosis, permanece encendido durante demasiado tiempo, causando daños. Los investigadores midieron los niveles de señales inflamatorias en la sangre y el fluido pulmonar de los ratones. Descubrieron que los ratones tratados con UDCA tenían niveles mucho más bajos de estas señales, incluyendo sustancias como el TNF-alfa e IL-6, que son conocidas por reclutar más células inmunitarias al sitio de la lesión y empeorar el daño. Esto sugirió que el UDCA estaba calmando la reacción exagerada del sistema inmunológico, dando al tejido pulmonar la oportunidad de recuperarse en lugar de estar bajo ataque constante.

Para confirmar que estos efectos estaban ocurriendo a nivel celular y no solo en el animal completo, los investigadores pasaron a una placa de Petri. Utilizaron células pulmonares humanas, las cuales activaron con un factor de crecimiento llamado TGF-beta1 para imitar las condiciones de la fibrosis. Cuando estas células fueron expuestas al UDCA, dejaron de multiplicarse tan rápidamente y dejaron de moverse tanto, comportamientos que son típicos de las células que están a punto de formar tejido cicatricial. Al igual que en los ratones, las células tratadas produjeron menos proteínas formadoras de cicatriz y más marcadores de células sanas. Esto confirmó que el UDCA actuaba directamente sobre las células pulmonas para cambiar su comportamiento.

La parte más crítica del estudio fue descubrir cómo lograba esto el UDCA. Los investigadores sospechaban que el fármaco estaba interfiriendo con la vía de señalización STING-BIP, un mecanismo específico dentro de la célula que detecta el estrés y desencadena la inflamación. Utilizando un modelo computacional, primero demostraron que la molécula de UDCA podía encajar físicamente en la proteína STING, como una llave encajando en una cerradura, lo que impediría que funcionara. Luego probaron esto en el laboratorio. En los ratones y en las células dañadas por los agentes inductores de la fibrosis, los niveles de las proteínas STING y BIP eran muy altos. Sin embargo, en las muestras tratadas con UDCA, los niveles de estas proteínas disminuyeron significativamente. Esto proporcionó una fuerte evidencia de que el UDCA estaba bloqueando efectivamente esta vía específica. Al detener la señal STING-BIP, el fármaco evitaba que la célula lanzara las respuestas inflamatorias y de estrés que conducen a la cicatrización.

El estudio concluye que el ácido ursodesoxicólico ofrece una nueva y prometedora forma de tratar la fibrosis pulmonar. No solo enmascara los síntomas; parece intervenir en el proceso biológico que causa que los pulmones se cicatricen. Al bloquear la vía STING-BIP, el UDCA reduce la inflamación, detiene la sobreproducción de tejido cicatricial y ayuda a preservar la estructura saludable del pulmón. Aunque esta investigación se realizó en animales y células, y se necesita más trabajo antes de que pueda utilizarse como tratamiento estándar para las personas, los hallazgos proporcionan un mapa claro y detallado de cómo una sustancia conocida y segura podría ser reutilizada para combatir una enfermedad difícil y a menudo fatal. El trabajo sugiere que, al atacar los interruptores específicos dentro de nuestras células que desencadenan la cicatrización, podemos lograr que nuestros pulmones respiren libremente durante más tiempo.