Ursodeoxycholic Acid alleviates bleomycin-induced pulmonary fibrosis by inhibiting the STING-BIP signaling pathway

लंग फाइब्रोसिस (फेफड़ों का फाइब्रोसिस) एक ऐसी स्थिति है जहाँ फेफड़ों के नाजुक, स्पंजी ऊतक मोटे और सख्त हो जाते हैं, ठीक वैसे ही जैसे त्वचा पर कोई घाव बन जाता है जो कभी पूरी तरह ठीक नहीं होता। यह निशान (स्कारिंग) ऑक्सीजन को रक्त में जाने से कठिन बना देता है, जिससे शरीर की सांस धीरे-धीरे छिन जाती है। हालांकि डॉक्टरों के पास कुछ दवाएं हैं जो इस प्रक्रिया को धीमा कर सकती हैं, लेकिन वे नुकसान को उलट नहीं सकतीं या फेफड़ों के मूल कार्य को बहाल नहीं कर सकतीं। वैज्ञानिक इस बीमारी का अध्ययन करने के लिए 'ब्लीओमाइसिन' (bleomycin) नामक दवा का उपयोग करते हैं, जो कैंसर कोशिकाओं को मारने में प्रभावी है लेकिन दुर्भाग्यवश इसके दुष्प्रभाव के रूप में गंभीर फेफड़ों के निशान पैदा करती है। यह दुष्प्रभाव वैज्ञानिकों के लिए एक आदर्श, यदि दुखद, मॉडल बनाता है जिससे वे देख सकें कि फेफड़ों का ऊतक कैसे स्कार टिश्यू (निशान वाले ऊतक) में बदल जाता है और इसे रोकने के नए तरीकों का परीक्षण कर सकें। दशकों से, ध्यान लक्षणों के प्रबंधन पर रहा है, लेकिन शोध का एक बढ़ता हुआ समूह सुझाव देता है कि समस्या की जड़ हमारे कोशिकाओं के भीतर एक जटिल श्रृंखला अभिक्रिया (chain reaction) में निहित है, जिसमें सूजन (inflammation) और एक विशिष्ट प्रकार का कोशिकीय तनाव शामिल है जो शरीर को बहुत अधिक स्कार मटेरियल बिछाने के लिए प्रेरित करता है।

हाल ही में किए गए एक अध्ययन में, शोधकर्ताओं ने यह देखने की कोशिश की कि क्या 'उर्सोडॉक्सिचोलिक एसिड' (UDCA) नामक पदार्थ इस श्रृंखला अभिक्रिया को रोक सकता है। UDCA एक प्राकृतिक यौगिक है जो भालू के पित्त (bear bile) में पाया जाता है, जिसका उपयोग हजारों वर्षों से पारंपरिक चिकित्सा में लिवर और आंखों की समस्याओं के इलाज के लिए किया जाता रहा है। हालांकि यह पहले से ही कुछ लिवर स्थितियों के इलाज के लिए नियामकों द्वारा अनुमोदित है, लेकिन फेफड़ों को ठीक करने की इसकी क्षमता काफी हद तक अनछुए क्षेत्र में रही है। टीम ने जीवित चूहों और प्रयोगशाला में मानव फेफड़ों की कोशिकाओं, दोनों के साथ काम करते हुए, यह जानना चाहा कि क्या UDCA फेफड़ों को ब्लीओमाइसिन द्वारा होने वाले गंभीर नुकसान से बचा सकता है। वे विशेष रूप से कोशिका के भीतर एक विशिष्ट मार्ग (pathway) में रुचि रखते थे—एक संचार रेखा जिसमें STING और BIP नामक दो प्रोटीन शामिल हैं—जो सूजन और तनाव प्रतिक्रियाओं को चालू करने वाले एक स्विच की तरह कार्य करती है। उनका तर्क था कि यदि वे उस स्विच को बंद करने का तरीका खोज लें, तो वे फेफड़ों को स्कार टिश्यू में बदलने से रोकने में सक्षम हो सकते हैं।

शोधकर्ताओं ने चूहों में फेफड़ों की चोट का मॉडल बनाकर शुरुआत की। उन्होंने जानवरों की श्वास नली में सीधे ब्लीओमाइसिन की खुराक दी, जिससे फेफड़ों में तरल पदार्थ भर गया और निशान बनने की प्रक्रिया शुरू हो गई। एक सप्ताह के बाद, उन्होंने इन चूहों में से कुछ को UDCA से उपचारित करना शुरू किया, उन्हें तीन सप्ताह तक प्रतिदिन यह पदार्थ दिया। परिणाम आश्चर्यजनक थे। जिन चूहों को UDCA दिया गया था, उन्होंने उन अनुपचारित चूहों की तुलना में अपना शरीर का वजन बहुत बेहतर बनाए रखा, जिन्होंने बीमारी के कारण काफी वजन खो दिया था। जब शोधकर्ताओं ने फेफड़ों की जांच की, तो उन्होंने पाया कि उपचारित जानवरों में तरल पदार्थ का जमाव बहुत कम था और सामान्यतः फेफड़ों की चोट के साथ होने वाली अराजक सूजन के बहुत कम संकेत थे। फेफड़ों का ऊतक स्वयं बहुत स्वस्थ दिख रहा था, जिसमें वायु थैलियों (air sacs) की मोटी, सख्त दीवारें पतली और लचीली बनी रहीं, जो उन चूहों के स्वस्थ फेफड़ों के समान थीं जिन्हें कभी भी इस हानिकारक दवा के संपर्क में नहीं लाया गया था।

यह समझने के लिए कि ऊतक के भीतर वास्तव में क्या हो रहा है, वैज्ञानिकों ने फेफड़ों की रासायनिक संरचना को देखा। एक स्वस्थ फेफड़े में, संरचना एक विशिष्ट प्रकार के प्रोटीन नेटवर्क से बनी होती है। फाइब्रोसिस में, यह नेटवर्क कोलेजन (collagen) से ओवरलोड हो जाता है, जो एक कठोर फाइबर है जो निशान बनाता है। अध्ययन ने दिखाया कि UDCA से उपचारित चचुओं में इस अतिरिक्त कोलेजन का स्तर काफी कम था। उन्होंने यह भी पाया कि उपचारित चूहों में अल्फा-SMA नामक प्रोटीन का स्तर कम था, जो उन कोशिकाओं का एक मार्कर है जो सक्रिय रूप से निशान बनाती हैं, और E-cadherin का स्तर अधिक था, जो एक प्रोटीन है जो फेफड़ों की कोशिकाओं को स्वस्थ और जुड़ी हुई रखने में मदद करता है। अनिवार्य रूप से, UDCA ने फेफड़ों की कोशिकाओं को उन आक्रामक, निशान बनाने वाली कोशिकाओं में बदलने से रोक दिया जो बीमारी को आगे बढ़ाती हैं।

टीम ने फिर अपना ध्यान प्रतिरक्षा प्रणाली (immune system) की ओर लगाया। सूजन शरीर की अलार्म प्रणाली है, लेकिन फाइब्रोसिस में, यह बहुत लंबे समय तक चालू रहती है, जिससे नुकसान होता है। शोधकर्ताओं ने चूहों के रक्त और फेफड़ों के तरल पदार्थ में सूजन संबंधी संकेतों के स्तर को मापा। उन्होंने पाया कि UDCA से उपचारित चूहों में इन संकेतों का स्तर बहुत कम था, जिसमें TNF-alpha और IL-6 जैसे पदार्थ शामिल हैं, जो अधिक प्रतिरक्षा कोशिकाओं को चोट वाली जगह पर बुलाने और नुकसान को बदतर बनाने के लिए जाने जाते हैं। इससे पता चला कि UDCA प्रतिरक्षा प्रणाली की अति-प्रतिक्रिया को शांत कर रहा था, जिससे फेफड़ों के ऊतकों को लगातार हमले में रहने के बजाय उबरने का मौका मिल रहा था।

इन प्रभावों की पुष्टि करने के लिए कि ये प्रभाव केवल पूरे जीव में नहीं बल्कि कोशिकीय स्तर पर हो रहे हैं, शोधकर्ता एक पेट्री डिश (petri dish) में चले गए। उन्होंने मानव फेफड़ों की कोशिकाओं का उपयोग किया, जिन्हें उन्होंने फाइब tengah-beta1 नामक ग्रोथ फैक्टर के साथ सक्रिय किया ताकि फाइब्रोसिस की स्थितियों की नकल की जा सके। जब इन कोशिकाओं को UDCA के संपर्क में लाया गया, तो उन्होंने उतनी तेजी से गुणा करना और इधर-उधर घूमना बंद कर दिया, जो कि उन कोशिकाओं के विशिष्ट व्यवहार हैं जो निशान बनाने वाले ऊतक बनाने वाली होती हैं। चूहों की तरह ही, उपचारित कोशिकाओं ने निशान बनाने वाले प्रोटीनों का कम उत्पादन किया और स्वस्थ सेल मार्कर्स का अधिक उत्पादन किया। इसने पुष्टि की कि UDCA सीधे फेफड़ों की कोशिकाओं पर कार्य करके उनके व्यवहार को बदल रहा था।

सबसे महत्वपूर्ण हिस्सा यह उजागर करना था कि UDCA ने यह कैसे हासिल किया। शोधकर्ताओं को संदेह था कि दवा STING-BIP सिग्नलिंग पाथवे में हस्तक्षेप कर रही है, जो कोशिका के भीतर एक विशिष्ट तंत्र है जो तनाव को महसूस करता है और सूजन को ट्रिगर करता है। एक कंप्यूटर मॉडल का उपयोग करते हुए, उन्होंने पहले दिखाया कि UDCA अणु भौतिक रूप से STING प्रोटीन में फिट हो सकता है, जैसे ताले में चाबी फिट होती है, जो इसे काम करने से रोकता है। इसके बाद उन्होंने प्रयोगशाला में इसका परीक्षण किया। चूहों और फाइब्रोसिस पैदा करने वाले एजेंटों से क्षतिग्रस्त कोशिकाओं में, STING और BIP प्रोटीनों का स्तर बहुत अधिक था। हालांकि, UDCA से उपचारित नमूनों में, इन प्रोटीनों का स्तर काफी गिर गया। इसने पुख्ता सबूत दिया कि UDCA वास्तव में इस विशिष्ट मार्ग को ब्लॉक कर रहा था। इस STING-BIP सिग्नल को रोककर, दवा ने कोशिका को उस सूजन और तनाव प्रतिक्रिया को शुरू करने से रोक दिया जो निशान बनाने की ओर ले जाती है।

अध्ययन निष्कर्ष निकालता है कि उर्सोडॉक्सिचोलिक एसिड फेफड़ों के फाइब्रोसिस के इलाज के लिए एक आशाजनक नया तरीका प्रदान करता है। यह केवल लक्षणों को छिपाता नहीं है; यह उस जैविक प्रक्रिया में हस्तक्षेप करता प्रतीत होता है जो फेफड़ों को निशान बनाने का कारण बनती है। STING-BIP मार्ग को अवरुद्ध करके, UDCA सूजन को कम करता है, निशान बनाने वाले ऊतकों के अत्यधिक उत्पादन को रोकता है, और स्वस्थ फेफड़ों की संरचना को बनाए रखने में मदद करता है। हालांकि यह शोध जानवरों और कोशिकाओं में किया गया था, और मनुष्यों के लिए मानक उपचार के रूप में उपयोग किए जाने से पहले और अधिक काम की आवश्यकता है, लेकिन निष्कर्ष एक स्पष्ट और विस्तृत मानचित्र प्रदान करते हैं कि कैसे एक ज्ञात, सुरक्षित पदार्थ को एक कठिन और अक्सर घातक बीमारी से लड़ने के लिए पुन: उपयोग किया जा सकता है। यह कार्य बताता है कि हमारी कोशिकाओं के भीतर उन विशिष्ट स्विचों को लक्षित करके, जो निशान बनाने को ट्रिगर करते हैं, हम अपने फेफड़ों को लंबे समय तक स्वतंत्र रूप से सांस लेने में सक्षम बना सकते हैं।