Ursodeoxycholic Acid alleviates bleomycin-induced pulmonary fibrosis by inhibiting the STING-BIP signaling pathway

Lungenfibrose ist eine Erkrankung, bei der das zarte, schwammartige Gewebe der Lunge dick und steif wird, ähnlich wie eine Narbe auf der Haut, die niemals ganz heilt. Diese Vernarbung erschwert es dem Sauerstoff, in das Blut zu gelangen, wodurch dem Körper langsam der Atem geraubt wird. Zwar haben Ärzte einige Medikamente, die diesen Prozess verlangsamen können, aber sie können den Schaden nicht rückgängig machen oder die ursprüngliche Funktion der Lunge wiederherstellen. Eine der häufigsten Methoden, mit denen Forscher diese Krankheit untersuchen, ist die Verwendung eines Medikaments namens Bleomycin, das effektiv Krebszellen abtötet, aber leider schwere Lungennarbenbildung als Nebenwirkung verursacht. Diese Nebenwirkung schafft ein perfektes, wenn auch tragisches Modell für Wissenschaftler, um zu beobachten, wie sich Lungengewebe in Narbengewebe verwandelt, und um neue Wege zu testen, dies zu stoppen. Jahrzehntelang lag der Fokus auf der Behandlung der Symptome, doch eine wachsende Zahl von Forschungsarbeiten deutet darauf an, dass die Wurzel des Problems in einer komplexen Kettenreaktion innerhalb unserer Zellen liegt, die eine Entzündung und eine spezifische Art von zellulärem Stress beinhaltet, welcher den Körper dazu veranlasst, zu viel Narbenmaterial abzulegen.

In einer jüngsten Studie versuchten Forscher herauszufinden, ob eine Substanz namens Ursodeoxycholsäure oder UDCA diese Kettenreaktion stoppen könnte. UDCA ist eine natürliche Verbindung, die in Bärengalle vorkommt, einer Substanz, die seit Jahrtausenden in der traditionellen Medizin zur Behandlung von Leber- und Augenproblemen eingesetzt wird. Obwohl sie bereits von Regulierungsbehörden zur Behandlung bestimmter Lebererkrankungen zugelassen ist, blieb ihr Potenzial zur Heilung der Lunge weitgehend unerforscht. Das Team, das sowohl mit lebenden Mäusen als auch mit menschlichen Lungenzellen im Labor arbeitete, wollte wissen, ob UDCA die Lunge vor den schweren Schäden durch Bleomycin schützen kann. Sie waren besonders an einem spezifischen Signalweg innerhalb der Zelle interessiert – einer Kommunikationslinie, die zwei Proteine umfasst, bekannt als STING und BIP, welche wie ein Schalter fungieren, der Entzündungs- und Stressreaktionen aktiviert. Wenn sie einen Weg fänden, diesen Schalter auszuschalten, so ihre Überlegung, könnten sie möglicherweise verhindern, dass sich die Lunge in Narbengewebe verwandelt.

Die Forscher begannen damit, ein Modell der Lungenschädigung in Mäusen zu erstellen. Sie verabreichten eine Dosis Bleomycin direkt in die Luftröhren der Tiere, was zuverlässig dazu führte, dass die Lungen mit Flüssigkeit anschwollen und den Prozess der Vernarbung begannen. Nach einer Woche begannen sie, einige dieser Mäuse mit UDCA zu behandeln, indem sie ihnen die Substanz drei Wochen lang täglich verabreichten. Die Ergebnisse waren beeindruckend. Die Mäuse, die mit UDCA behandelt wurden, konnten ihr Körpergewicht viel besser halten als die unbehandelten Mäuse, die aufgrund der Krankheit erheblich an Masse verloren hatten. Als die Forscher die Lungen untersuchten, stellten sie fest, dass die behandelten Tiere weit weniger Flüssigkeitsansammlungen und weitaus weniger Anzeichen der chaotischen Entzündung aufwiesen, die normalerweise mit einer Lungenschädigung einhergeht. Das Lungengewebe selbst sah viel gesünder aus, wobei die dicken, steifen Wände der Alveolen dünn und flexibel blieben, ähnlich den gesunden Lungen von Mäusen, die niemals dem schädigenden Medikament ausgesetzt waren.

Um genau zu verstehen, was im Gewebe geschah, untersuchten die Wissenschaftler die chemische Zusammensetzung der Lungen. In einer gesunden Lunge ist die Struktur aus einem spezifischen Typ eines Proteinnetzwerks aufgebaut. Bei einer Fibrose wird dieses Netzwerk mit Kollagen überladen, einer zähen Faser, die die Narbe bildet. Die Studie zeigte, dass die mit UDCA behandelten Mäuse signifikant niedrigere Werte dieses überschüssigen Kollagens aufwiesen. Sie fanden auch heraus, dass die behandelten Mäuse niedrigere Mengen des Proteins Alpha-SMA aufwiesen, welches ein Marker für die Zellen ist, die aktiv Narben bilden, sowie höhere Mengen an E-Cadherin, einem Protein, das hilft, die Lungenzellen gesund und verbunden zu halten. Im Wesentlichen schien UDCA die Lungenzellen daran zu hindern, sich in die aggressiven, narbenbildenden Zellen zu verwandeln, die die Krankheit vorantreiben.

Das Team wandte sich dann dem Immunsystem zu. Entzündung ist das Alarmsystem des Körpers, aber bei einer Fibrose bleibt sie zu lange eingeschaltet und verursacht dadurch Schäden. Die Forscher maßen die Mengen an Entzündungssignalen im Blut und in der Lungenflüssigkeit der Mäuse. Sie fanden heraus, dass die mit UDCA behandelten Mäuse viel geringere Mengen dieser Signale aufwiesen, einschließlich Substanzen wie TNF-alpha und IL-6, die dafür bekannt sind, mehr Immunzellen an den Ort der Verletzung zu rekrutieren und den Schaden zu verschlimmern. Dies deutet darauf an, dass UDCA das Überreagieren des Immunsystems beruhigte und dem Lungengewebe die Chance gab, sich zu erholen, anstatt ständig unter Angriff zu stehen.

Um zu bestätigen, dass diese Effekte auf zellulärer Ebene und nicht nur im gesamten Tier auftraten, wechselten die Forscher zu einer Petrischale. Sie verwendeten menschliche Lungenzellen, die sie mit einem Wachstumsfaktor namens TGF-beta1 aktivierten, um die Bedingungen einer Fibrose nachzuahmen. Als diese Zellen UDCA ausgesetzt wurden, hörten sie auf, so schnell zu proliferieren und sich so stark zu bewegen – Verhaltensweisen, die typisch für Zellen sind, die kurz davor stehen, Narbengewebe zu bilden. Genau wie bei den Mäusen produzierten die behandelten Zellen weniger der narbenbildenden Proteine und mehr der gesunden Zellmarker. Dies bestätigte, dass UDCA direkt auf die Lungenzellen wirkte, um deren Verhalten zu verändern.

Der entscheidende Teil der Studie war die Aufdeckung dessen, wie UDCA dies erreichte. Die Forscher vermuteten, dass das Medikament den STING-BIP-Signalweg stört, einen spezifischen Mechanismus innerhalb der Zelle, der Stress registriert und Entzündungen auslöst. Mithilfe eines Computermodells zeigten sie zuerst, dass das UDCA-Molekül physisch in das STING-Protein passen konnte, wie ein Schlüssel in ein Schloss, was dessen Funktion verhindern würde. Dann testeten sie dies im Labor. In den Mäusen und den Zellen, die durch die fibroseinduzierenden Agenzien geschädigt worden waren, waren die Mengen der STING- und BIP-Proteine sehr hoch. In den mit UDCA behandelten Proben sanken die Mengen dieser Proteine jedoch signifiklich. Dies lieferte den starken Beweis, dass UDCA tatsächlich diesen spezifischen Signalweg blockierte. Durch das Blockieren des STING-BIP-Signals verhinderte das Medikament, dass die Zelle die Entzündungs- und Stressreaktionen einleitete, die zur Vernarbung führen.

Die Studie kommt zu dem Schluss, dass Ursodeoxycholsäure einen vielversprechenden neuen Weg zur Behandlung der Lungenfibrose bietet. Sie bekämpft nicht nur die Symptome, sondern greift offenbar in den biologischen Prozess ein, der die Lunge zur Vernarbung bringt. Durch die Blockierung des STING-BIP-Signalwegs reduziert UDCA die Entzündung, stoppt die Überproduktion von Narbengewebe und hilft dabei, die gesunde Struktur der Lunge zu bewahren. Obwohl diese Forschung an Tieren und Zellen durchgeführt wurde und weitere Arbeit nötig ist, bevor sie als Standardbehandlung für Menschen eingesetzt werden kann, liefern die Ergebnisse eine klare und detaillierte Karte darüber, wie eine bekannte, sichere Substanz umfunktioniert werden kann, um gegen eine schwierige und oft tödliche Krankheit zu kämpfen. Die Arbeit legt nahe, dass wir durch die gezielte Beeinflussung der spezifischen Schalter in unseren Zellen, die Vernarbung auslösen, die Lungen länger frei atmen lassen können.