Ursodeoxycholic Acid alleviates bleomycin-induced pulmonary fibrosis by inhibiting the STING-BIP signaling pathway

La fibrosi polmonare è una condizione in cui il delicato tessuto spugnoso dei polmoni diventa spesso e rigido, molto simile a una cicatrice che si forma sulla pelle e che non guarisce mai del tutto. Questa cicatrizzazione rende difficile il passaggio dell'ossigeno nel sangue, privando lentamente il corpo del suo respiro. Sebbene i medici abbiano alcuni farmaci che possono rallentare questo processo, non possono invertire il danno o ripristinare la funzione originale dei polmoni. Uno dei modi più comuni con cui i ricercatori studiano questa malattia è l'uso di un farmaco chiamato bleomicina, che è efficace nell'uccidere le cellule cancerose ma, purtroppo, causa una grave cicatrizzazione polmonare come effetto collaterale. Questo effetto collaterale crea un modello perfetto, seppur tragico, per gli scienziati per osservare come il tessuto polmonare si trasformi in tessuto cicatriziale e per testare nuovi modi per fermarlo. Per decenni, l'attenzione si è concentrata sulla gestione dei sintomi, ma un crescente corpo di ricerca suggerisce che la radice del problema risieda in una complessa reazione a catena all'interno delle nostre cellule, che coinvolge l'infiammazione e un tipo specifico di stress cellulare che spinge il corpo a depositare troppo materiale cicatriziale.

In uno studio recente, i ricercatori si sono posti l'obiettivo di vedere se una sostanza chiamata acido ursodesossicolico, o UDCA, potesse interrompere questa reazione a catena. L'UDCA è un composto naturale presente nella bile di orso, una sostanza che viene utilizzata nella medicina tradizionale da millenni per trattare problemi al fegato e agli occhi. Sebbene sia già approvato dai regolatori per trattare determinate condizioni epatiche, il suo potenziale nel guarire i polmoni è rimasto in gran parte inesplorato. Il team, lavorando sia con topi vivi che con cellule polmonari umane in laboratorio, voleva sapere se l'UDCA potesse proteggere i polmoni dal grave danno causato dalla bleomicina. Erano particolarmente interessati a un percorso specifico all'interno della cellula — una linea di comunicazione che coinvolge due proteine note come STING e BIP — che agisce come un interruttore per attivare le risposte infiammatorie e di stress. Se avessero trovato un modo per spegnere quell'interruttore, ragionavano, avrebbero potuto prevenire la trasformazione dei polmoni in tessuto cicatriziale.

I ricercatori hanno iniziato creando un modello di lesione polmonare nei topi. Hanno somministrato una dose di bleomicina direttamente nelle trachee degli animali, il che ha causato in modo affidabile un gonfiore dei polmoni con fluidi e l'inizio del processo di cicatrizzazione. Dopo una settimana, hanno iniziato a trattare alcuni di questi topi con UDCA, somministrando la sostanza quotidianamente per tre settimane. I risultati sono stati sorprendenti. I topi che ricevevano UDCA hanno mantenuto molto meglio il peso corporeo rispetto ai topi non trattati, che avevano perso una massa significativa a causa della malattia. Quando i ricercatori hanno esaminato i polmoni, hanno scoperto che gli animali trattati avevano molta meno accumulazione di fluidi e molti meno segni della caotica infiammazione che solitamente accompagna la lesione polmonare. Il tessuto polmonare stesso appariva molto più sano, con le pareti spesse e rigide degli alveoli che rimanevano sottili e flessibili, simili ai polmoni sani dei topi che non erano mai stati esposti al farmaco dannoso.

Per capire esattamente cosa stesse accadendo all'interno del tessuto, gli scienziati hanno esaminato la composizione chimica dei polmoni. In un polmone sano, la struttura è costruita da una specifica rete proteica. Nella fibrosi, questa rete viene sovraccaricata di collagene, una fibra resistente che crea la cicatrice. Lo studio ha dimostato che i topi trattati con UDCA presentavano livelli significativamente inferiori di questo eccesso di collagene. Hanno anche scoperto che i topi trattati avevano livelli più bassi di una proteina chiamata alpha-SMA, che è un marcatore delle cellule che costruiscono attivamente le cicatrici, e livelli più alti di E-caderina, una proteina che aiuta a mantenere le cellule polmonari sane e connesse. Essenzialmente, l'UDCA sembrava impedire alle cellule polmonari di trasformarsi nelle aggressive cellule costruttrici di cicatrici che guidano la progressione della malattia.

Il team ha poi rivolto l'attenzione al sistema immunitario. L'infiammazione è il sistema di allarme del corpo, ma nella fibrosi, essa rimane accesa troppo a lungo, causando danni. I ricercatori hanno misurato i livelli di segnali infiammatori nel sangue e nel fluido polmonare dei topi. Hanno scoperto che i topi trattati con UDCA avevano livelli molto più bassi di questi segnali, inclusi elementi come il TNF-alfa e l'IL-6, noti per reclutare più cellule immunitarie sul sito della lesione e peggiorare il danno. Ciò ha suggerito che l'UDCA stesse calmando l'iperreazione del sistema immunitario, dando al tessuto polmonare la possibilità di guarire invece di essere costantemente sotto attacco.

Per confermare che questi effetti stessero avvenendo a livello cellulare e non solo nell'intero animale, i ricercatori si sono spostati in una piastra di Petri. Hanno utilizzato cellule polmonari umane, che hanno attivato con un fattore di crescita chiamato TGF-beta1 per simulare le condizioni della fibrosi. Quando queste cellule venivano esposte all'UDCA, smettevano di moltiplicarsi così rapidamente e di muoversi così tanto, comportamenti tipici delle cellule che stanno per formare tessuto cicatriziale. Proprio come nei topi, le cellule trattate producevano meno proteine costruttrici di cicatrici e più marcatori di cellule sane. Ciò ha confermato che l'UDCA stava agendo direttamente sulle cellule polmonari per cambiarne il comportamento.

La parte più critica dello studio è stata scoprire come l'UDCA ottenesse questi risultati. I ricercatori sospettavano che il farmaco interferisse con la via di segnalazione STING-BIP, un meccanismo specifico all'interno della cellula che percepisce lo stress e innesca l'infiammazione. Utilizzando un modello informatico, hanno prima dimostrato che la molecola di UDCA poteva incastrarsi fisamente nella proteina STING, come una chiave che entra in una serratura, impedendone il funzionamento. Hanno poi testato questo in laboratorio. Nei topi e nelle cellule danneggiate dagli agenti induttori della fibrosi, i livelli di STING e BIP erano molto alti. Tuttavia, nei campioni trattati con UDCA, i livelli di queste proteine sono scesi significativamente. Ciò ha fornito una forte prova del fatto che l'UDCA stesse effettivamente bloccando questo specifico percorso. Bloccando il segnale STING-BIP, il farmaco impediva alla cellula di avviare le risposte infiammatorie e di stress che portano alla cicatrizzazione.

Lo studio conclude che l'acido ursodesossicolico offre una nuova e promettente via per trattare la fibrosi polmonare. Non si limita a mascherare i sintomi; sembra intervenire nel processo biologico che causa la cicatrizzazione dei polmoni. Bloccando la via STING-BIP, l'UDCA riduce l'infiammazione, ferma la sovrapproduzione di tessuto cicatriziale e aiuta a preservare la struttura sana dei polmoni. Sebbene questa ricerca sia stata condotta su animali e cellule, e siano necessari ulteriori lavori prima che possa essere utilizzata come trattamento standard per le persone, i risultati forniscono una mappa chiara e dettagliata di come una sostanza nota e sicura possa essere riutilizzata per combattere una malattia difficile e spesso fatale. Il lavoro suggerisce che, mirando agli interruttori specifici all'interno delle nostre cellule che innescano la cicatrizzazione, potremmo essere in grado di mantenere i nostri polmoni liberi di respirare più a lungo.