Ursodeoxycholic Acid alleviates bleomycin-induced pulmonary fibrosis by inhibiting the STING-BIP signaling pathway

Longfibrose is een aandoening waarbij het delicate, sponsachtige weefsel van de longen dik en stijf wordt, vergelijkbaar met een litteken dat zich vormt op de huid en nooit helemaal geneest. Deze littekenvorming maakt het moeilijk voor zuurstof om in het bloed te passeren, waardoor het lichaam langzaam zijn adem wordt ontnomen. Hoewel artsen een paar medicijnen hebben die dit proces kunnen vertragen, kunnen zij de schade niet ongedaan maken of de oorspronkelijke functie van de longen herstellen. Een van de meest gebruikelijke manieren waarop onderzoekers deze ziekte bestuderen, is door gebruik te maken van een medicijn genaamd bleomycine, dat effectief is in het doden van kankercellen maar helaas ernstige longbeschadiging als een bijwerking veroorzaakt. Dit bijeffect creëert een perfect, zij het tragisch, model voor wetenschappers om te observeren hoe longweefsel verandert in littekenweefsel en om nieuwe manieren te testen om dit te stoppen. Decennialang lag de focus op het beheersen van de symptomen, maar een groeiende hoeveelheid onderzoek suggereert dat de kern van het probleem ligt in een complexe kettingreactie binnen onze cellen, waarbij ontsteking en een specifiek type cellulaire stress betrokken zijn die het lichaam ertoe aanzet te veel littekenmateriaal af te leggen.

In een recente studie probeerden onderzoekers te zien of een stof genaamd ursodeoxycholzuur, of UDCA, deze kettingreactie kon stoppen. UDCA is een natuurlijke verbinding die voorkomt in berengal, een substantie die al duizenden jaren wordt gebruikt in de traditionele geneeskunde om lever- en oogproblemen te behandelen. Hoewel het al door regelgevende instanties is goedgekeurd voor de behandeling van bepaalde leverziekten, is de potentie ervan om de longen te genezen grotendeels onverkend gebleven. Het team, dat werkte met zowel levende muizen als menselijke longcellen in een laboratorium, wilde weten of UDCA de longen kon beschermen tegen de ernstige schade veroorzaakt door bleomycine. Ze waren bijzonder geïnteresseerd in een specifieke route binnen de cel—een communicatielijn die bestaat uit twee eiwitten bekend als STING en BIP—die werkt als een schakelaar om de ontstekings- en stressreacties aan te zetten. Als ze een manier konden vinden om die schakelaar uit te zetten, redeneerden zij, zouden ze de longen wellicht kunnen voorkomen dat ze in littekenweefsel veranderen.

De onderzoekers begonnen met het creëren van een model voor longbeschadiging in muizen. Ze bestuurden een dosis bleomycine rechtstreeks in de luchtpijpen van de dieren, wat betrouwbaar zorgde voor een op swelling van vocht in de longen en het proces van littekenvorming in gang zette. Na een week begonnen ze sommige van deze muizen met UDCA te behandelen, waarbij ze de stof dagelijks gedurende drie weken toedienden. De resultaten waren opmerkelijk. De muizen die UDCA ontvingen, behielden hun lichaamsgewicht veel beter dan de onbehandelde muizen, die aanzienlijk in massa waren afgevallen door de ziekte. Toen de onderzoekers de longen onderzochten, vonden ze dat de behandelde dieren veel minder vochtophoping hadden en veel minder tekenen van de chaotische ontsteking die meestal gepaard gaat met longbeschadiging. Het longweefsel zelf zag er veel gezonder uit, waarbij de dikke, stijve wanden van de longblaasjes dun en flexibel bleven, vergelijkbaar met de gezonde longen van muizen die nooit aan het schadelijke medicijn waren blootgesteld.

Om precies te begrijpen wat er binnen het weefsel gebeurde, bekeken de wetenschappers de chemische samenstelling van de longen. In een gezonde long is de structuur gebouwd uit een specifiek type eiwitnetwerk. Bij fibrose raakt dit netwerk overbelast met collageen, een taai vezel dat het litteken creëert. De studie toonde aan dat de muizen die met UDCA werden behandeld, aanzienlijk lagere niveaus hadden van dit overtollige collageen. Ze vonden ook dat de behandelde muizen lagere niveaus hadden van een eiwit genaamd alfa-SMA, wat een marker is voor de cellen die actief littekens opbouwen, en hogere niveaus van E-cadherine, een eiwit dat helpt de gezonde longcellen gezond en verbonden te houden. In essentie leek UDCA de longcellen te stoppen in hun transformatie naar de agressieve, littekenopbouwende cellen die de ziekte voortstuwen.

Het team richtte vervolgens de aandacht op het immuunsysteem. Ontsteking is het alarmsysteem van het lichaam, maar bij fibrose blijft het te lang aan staan, wat schade veroorzaakt. De onderzoekers maten de niveaus van ontstekingssignalen in het bloed en het longvocht van de muizen. Ze ontdekten dat de muizen die met UDCA werden behandeld, veel lagere niveaus hadden van deze signalen, waaronder stoffen zoals TNF-alfa en IL-6, die erom bekend staan meer immuuncellen naar de plek van de verwonding te rekruteren en de schade te verergeren. Dit suggereerde dat UDCA de overreactie van het immuunsysteem kalmeerde, waardoor het longweefsel een kans kreeg om te herstellen in plaats van constant onder aanval te zijn.

Om te bevestigen dat deze effecten op cellulair niveau plaatsvonden en niet alleen in het hele dier, verplaatsten de onderzoekers zich naar een petrischaal. Ze gebruikten menselijke longcellen, die ze activeerden met een groeifactor genaamd TGF-beta1 om de omstandigheden van fibrose na te bootsen. Wanneer deze cellen werden blootgesteld aan UDCA, stopten ze met zo snel vermenigvuldigen en met zo veel bewegen—gedragingen die typisch zijn voor cellen die op het punt staan littekenweefsel te vormen. Net als bij de muizen produceerden de behandelde cellen minder van de littekenopbouwende eiwitten en meer van de gezonde celmarkers. Dit bevestigde dat UDCA direct op de longcellen inwerkte om hun gedrag te veranderen.

Het meest cruciale deel van de studie was het ontdekken hoe UDCA dit bereikte. De onderzoekers vermoedden dat het medicijn ingreep in de STING-BIP-signaleringsroute, een specifiek mechanisme binnen de cel dat stress detecteert en ontstekingen triggert. Gebruikmakend van een computermodel toonden ze eerst aan dat het UDCA-molecuul fysiek in het STING-eiwit kon passen, zoals een sleutel in een slot, wat het werk van het eiwit zou verhinderen. Ze testten dit vervolgens in het laboratorium. In de muizen en de cellen die beschadigd waren door de fibrose-opwekkende agentia, waren de niveaus van STING- en BIP-eiwitten zeer hoog. Echter, in de monsters die behandeld waren met UDCA, daalden de niveaus van deze eiwitten aanzienlijk. Dit leverde sterk bewijs dat UDCA dit specifieke pad inder er inderdaad blokkeerde. Door de STING-BIP-signaal te stoppen, voorkwam het medicijn dat de cel de ontstekings- en stressreacties lanceerde die leiden tot littekenvorming.

De studie concludeert dat ursodeoxycholzuur een veelbelovende nieuwe manier biedt om longfibrose te behandelen. Het maskeert niet alleen de symptomen; het lijkt in te grijpen in het biologische proces dat de longen doet veranderen in littekenweefsel. Door de STING-BIP-route te blokkeren, vermindert UDCA de ontsteking, stopt het de overproductie van littekenweefsel en helpt het de gezonde structuur van de longen te behouden. Hoewel dit onderzoek is uitgevoerd bij dieren en cellen, en er meer werk nodig is voordat het als standaardbehandeling voor mensen kan worden gebruikt, biedt het onderzoek een duidelijk en gedetailleerd kaartje van hoe een bekende, veilige stof kan worden hergebruikt om een moeilijke en vaak dodelijke ziekte te bestrijden. Het werk suggereert dat door de specifieke schakelaars in onze cellen te richten die littekenvorming triggeren, we onze longen wellicht langer vrij kunnen laten ademen.