Ursodeoxycholic Acid alleviates bleomycin-induced pulmonary fibrosis by inhibiting the STING-BIP signaling pathway

폐섬유증은 폐의 섬세하고 스펀지 같은 조직이 마치 결코 완전히 치유되지 않는 피부의 흉터처럼 두껍고 딱딱해지는 질환입니다. 이러한 흉터는 산소가 혈액으로 전달되는 것을 어렵게 만들어, 서서히 신체에서 숨을 빼앗아 갑니다. 의사들이 이 과정을 늦출 수 있는 몇 가지 약물을 보유하고 있기는 하지만, 손상을 되돌리거나 폐의 원래 기능을 복구할 수는 없습니다. 연구자들이 이 질병을 연구하는 가장 흔한 방법 중 하나는 블레오마이신(bleomycin)이라는 약물을 사용하는 것인데, 이 약물은 암세포를 죽이는 데 효과적이지만 불행하게도 심각한 폐 흉터를 부작 aside effect로 유발합니다. 이 부작용은 과학자들이 폐 조직이 어떻게 흉터 조직으로 변하는지 관찰하고 이를 막기 위한 새로운 방법을 테스트할 수 있는 완벽하면서도 비극적인 모델을 만들어 줍니다. 수십 년 동안 초점은 증상을 관리하는 데 맞춰져 왔으나, 점점 더 많은 연구는 문제의 근본 원인이 염증과 신체가 너무 많은 흉터 물질을 쌓도록 유도하는 특정 유형의 세포 스트레스를 포함하는 세포 내부의 복잡한 연쇄 반응에 있다는 것을 시사하고 있습니다.

최근 한 연구에서 연구자들은 우르소데옥시콜산(ursodeoxycholic acid, UDCA)이라는 물질이 이 연쇄 반응을 멈출 수 있는지 알아보고자 했습니다. UDCA는 곰 담즙에서 발견되는 천연 화합물로, 수천 년 동안 간과 눈 질환을 치료하는 데 사용되어 온 물질입니다. 이미 특정 간 질환을 치료하기 위해 규제 기관의 승인을 받았지만, 폐를 치유할 가능성은 거의 탐구되지 않은 채 남아 있었습니다. 실험실에서 살아있는 생쥐와 인간 폐 세포를 모두 활용하여 작업한 연구팀은 UDCA가 블레오마이신에 의한 심각한 손상으로부터 폐를 보호할 수 있는지 알고 싶었습니다. 그들은 특히 세포 내부의 통신 라인인 STING과 BIP라는 두 단백질이 관여하는 특정 경로에 주목했는데, 이는 염증과 스트레스 반응을 켜는 스위치 역할을 합니다. 만약 그들이 이 스위치를 끄는 방법을 찾을 수 있다면, 폐가 흉터 조직으로 변하는 것을 예방할 수 있을 것이라고 추론했습니다.

연구진은 먼저 생쥐를 이용해 폐 손상 모델을 만들었습니다. 그들은 동물들의 기도에 블레오마이신 용량을 직접 투여하였으며, 이는 동물의 폐가 액체로 부풀어 오르고 흉터 형성 과정을 시작하게 하는 확실한 방법이었습니다. 일주일 후, 그들은 일부 생쥐에게 UDCA를 처방하여 3주 동안 매일 이 물질을 투여했습니다. 결과는 놀라웠습니다. UDCA를 투여받은 생쥐들은 질병으로 인해 체중이 크게 감소한 투여받지 않은 생쥐들에 비해 체중을 훨씬 더 잘 유지했습니다. 연구진이 폐를 조사했을 때, 처치받은 동물들은 액체 축적이 훨씬 적었으며 보통 폐 손상에 수반되는 혼란스러운 염증의 징후도 훨씬 적었습니다. 폐 조직 자체는 훨씬 건강해 보였으며, 공기 주머니의 두껍고 딱딱한 벽은 손상 약물에 노출된 적이 없는 건강한 생쥐의 폐와 유사하게 얇고 유연한 상태를 유지했습니다.

조직 내부에서 정확히 어떤 일이 일어나고 있는지 이해하기 위해 과학자들은 폐의 화학적 구성을 살펴보았습니다. 건강한 폐에서 구조는 특정 유형의 단백질 네트워크로 구축됩니다. 섬유증이 발생하면 이 네트워크는 흉터를 만드는 질긴 섬유인 콜라겐으로 과부하됩니다. 연구는 UDCA로 처치된 생쥐들이 이 과도한 콜라겐 수치가 현저히 낮다는 것을 보여주었습니다. 또한 그들은 흉터를 적극적으로 만드는 세포의 표지자인 alpha-SMA 단백질 수치는 낮고, 폐 세포를 건강하고 연결되게 유지하는 데 도움을 주는 단백질인 E-cadherin 수치는 높다는 것을 발견했습니다. 본질적으로, UDCA는 폐 세포가 질병을 몰고 가는 공격적인 흉터 형성 세포로 변하는 것을 막는 것처럼 보였습니다.

그다음 팀은 면역 체계로 관심을 돌렸습니다. 염증은 신체의 경보 시스템이지만, 섬유증에서는 너무 오래 켜져 있어 손상을 일으킵니다. 연구진은 생쥐의 혈액과 폐 액체 내의 염증 신호 수치를 측정했습니다. 그들은 UDCA로 처치된 생쥐들이 더 많은 면역 세포를 부르고 손상을 악화시키는 것으로 알려진 TNF-alpha 및 IL-6와 같은 물질을 포함하여, 이러한 신호 수치가 훨씬 낮다는 것을 발견했습니다. 이는 UDCA가 면역 체계의 과잉 반응을 진정시켜, 폐 조직이 끊임없이 공격받는 대신 회복할 기회를 주었음을 시사했습니다.

이러한 효과가 전체 동물에서뿐만 아니라 세포 수준에서도 발생하는지 확인하기 위해, 연구진은 배양 접시로 옮겨갔습니다. 그들은 섬유증 조건을 모사하기 위해 성장 인자인 TGF-beta1으로 활성화된 인간 폐 세포를 사용했습니다. 이 세포들을 UDCA에 노출시키자, 세포들은 흉터 조직을 형성하기 직전의 세포들이 보이는 특징적인 행동인 급격한 증식과 이동을 멈추었습니다. 생쥐에서와 마찬가지로, 처치된 세포들은 흉터 형성 단백질을 덜 생성하고 건강한 세포 표지자를 더 많이 생성했습니다. 이는 UDCA가 세포의 행동을 변화시키기 위해 폐 세포에 직접 작용하고 있음을 확인해주었습니다.

연구의 가장 중요한 부분은 UDCA가 어떻게 이 효과를 달 추출했는지 밝혀내는 것이었습니다. 연구진은 이 약물이 세포 내부에서 스트레스를 감지하고 염증을 유발하는 특정 메커니즘인 STING-BIP 신호 전달 경로를 방해한다고 의심했습니다. 컴퓨터 모델을 사용하여, 그들은 먼저 UDCA 분자가 마치 열쇠가 자물쇠에 맞듯 STING 단백질에 물리적으로 들어맞아 그것이 작동하는 것을 막을 수 있음을 보여주었습니다. 그 후 실험실에서 이를 테스트했습니다. 생쥐와 섬유증 유발 인자에 의해 손상된 세포에서 STING과 BIP 단백질 수치는 매우 높았습니다. 그러나 UDCA로 처치된 샘플에서는 이 단백질들의 수치가 현저히 떨어졌습니다. 이는 UDCA가 실제로 이 특정 경로를 차단하고 있다는 강력한 증거를 제공했습니다. STING-BIP 신호를 차단함으로써, 약물은 세포가 흉터로 이어지는 염증 및 스트레스 반응을 시작하는 것을 방지했습니다.

연구는 우르소데옥시콜산이 폐섬유증을 치료하는 유망한 새로운 방법을 제공한다고 결론짓습니다. 이것은 단순히 증상을 가리는 것이 아니라, 폐가 흉터로 변하게 만드는 생물학적 과정에 개입하는 것처럼 보입니다. STING-BIP 경로를 차단함으로써, UDCA는 염증을 줄이고, 흉터 조직의 과잉 생산을 막으며, 건강한 폐 구조를 보존하는 데 도움을 줍니다. 이 연구는 동물과 세포를 대상으로 수행되었으며, 사람들에게 표준 치료법으로 사용되기 전까지 더 많은 연구가 필요하지만, 이 결과는 알려진 안전한 물질이 어떻게 어려운, 종종 치명적인 질병과 싸우기 위해 재용도화될 수 있는지에 대한 명확하고 상세한 지도를 제공합니다. 이 작업은 우리 세포 내부에서 흉터를 유발하는 특정 스위치를 표적으로 삼음으로써, 우리가 폐가 더 오랫동안 자유롭게 숨 쉴 수 있도록 유지할 수 있음을 시사합니다.