Ursodeoxycholic Acid alleviates bleomycin-induced pulmonary fibrosis by inhibiting the STING-BIP signaling pathway

La fibrose pulmonaire est une affection où le tissu délicat et spongieux des poumons devient épais et rigide, un peu comme une cicatrice se formant sur la peau qui ne guérit jamais tout à fait. Cette cicatrisation rend difficile le passage de l'oxygène dans le sang, privant lentement le corps de son souffle. Bien que les médecins disposent de quelques médicaments pour ralentir ce processus, ils ne peuvent pas inverser les dommages ni restaurer la fonction d'origine des poumons. L'une des méthodes les plus courantes utilisées par les chercheurs pour étudier cette maladie consiste à utiliser un médicament appelé bléomycine, qui est efficace pour tuer les cellules cancéreuses mais qui, malheureusement, provoque une cicatrisation pulmonaire sévère comme effet secondaire. Cet effet secondaire crée un modèle parfait, bien que tragique, pour permettre aux scientifiques d'observer comment le tissu pulmonaire se transforme en tissu cicatriciel et de tester de nouvelles façons de l'empêcher. Pendant des décées, l'accent a été mis sur la gestion des symptômes, mais un corpus croissant de recherches suggère que la racine du problème réside dans une réaction en chaîne complexe à l'intérieur de nos cellules, impliquant l'inflammation et un type spécifique de stress cellulaire qui déclenche la production excessive de matériel cicatriciel par l'organisme.

Dans une étude récente, des chercheurs ont cherché à voir si une substance appelée acide ursodésoxycholique, ou UDCA, pouvait arrêter cette réaction en chaîne. L'UDCA est un composé naturel présent dans la bile de l'ours, une substance qui est utilisée depuis des millénaires en médecine traditionnelle pour traiter des problèmes de foie et d'yeux. Bien qu'il soit déjà approuvé par les autorités réglementaires pour traiter certaines pathologies hépatiques, son potentiel pour guérir les poumons est resté largement inexploré. L'équipe, travaillant à la fois avec des souris vivantes et des cellules pulmonaires humaines en laboratoire, voulait savoir si l'UDCA pouvait protéger les poumons contre les dommages sévères causés par la bléomycine. Ils s'intéressaient particulièrement à une voie spécifique à l'intérieur de la cellule — une ligne de communication impliquant deux protéines connues sous le nom de STING et BIP — qui agit comme un interrupteur pour activer l'inflammation et les réponses au stress. S'ils pouvaient trouver un moyen d'éteindre cet interrupteur, raisonnaient-ils, ils pourraient peut-être empêcher les poumons de se transformer en tissu cicatriciel.

Les chercheurs ont commencé par créer un modèle de lésion pulmonaire chez des souris. Ils ont administré une dose de bléomycine directement dans la trachée des animaux, ce qui a provoqué de manière fiable un gonflement des poumons par du liquide et le début du processus de cicatrisation. Après une semaine, ils ont commencé à traiter certaines de ces souris avec de l'UDCA, en leur administrant la substance quotidiennement pendant trois semaines. Les résultats furent frappants. Les souris ayant reçu de l'UDCA ont beaucoup mieux maintenu leur poids corporel que les souris non traitées, qui avaient perdu une masse significative en raison de la maladie. Lorsque les chercheurs ont examiné les poumons, ils ont constaté que les animaux traités présentaient beaucoup moins d'accumulation de liquide et beaucoup moins de signes de l'inflammation chaotique qui accompagne habituellement les lésions pulmonaires. Le tissu pulmonaire lui-même paraissait beaucoup plus sain, les parois épaisses et rigides des alvéoles restant fines et flexibles, semblables aux poumons sains de souris n'ayant jamais été exposées au médicament nocif.

Pour comprendre exactement ce qui se passait à l'intérieur du tissu, les scientifiques ont examiné la composition chimique des poumons. Dans un poumon sain, la structure est construite à partir d'un réseau de protéines spécifique. Dans la fibrose, ce réseau est surchargé de collagène, une fibre robuste qui crée la cicatrice. L'étude a montré que les souris traitées à l'UDCA présentaient des niveaux nettement inférieurs de cet excès de collagène. Ils ont également découvert que les souris traitées présentaient des niveaux plus faibles d'une protéine appelée alpha-SMA, qui est un marqueur des cellules qui construisent activement des cicatrices, et des niveaux plus élevés d'E-cadhérine, une protéine qui aide à maintenir les cellules pulmonaires saines et connectées. Essentiellement, l'UDCA semblait empêcher les cellules pulmonaires de se transformer en les cellules agressives de construction de cicatrices qui font progresser la maladie.

L'équipe a ensuite porté son attention sur le système immunitaire. L'inflammation est le système d'alarme du corps, mais dans la fibrose, elle reste activée trop longtemps, causant des dommages. Les chercheurs ont mesuré les niveaux de signaux inflammatoires dans le sang et le liquide pulmonaire des souris. Ils ont constaté que les souris traitées par l'UDCA présentaient des niveaux beaucoup plus bas de ces signaux, incluant des substances telles que le TNF-alpha et l'IL-6, qui sont connues pour recruter davantage de cellules immunitaires sur le site de la lésion et aggraver les dommages. Cela suggérait que l'UDCA calmait la surréaction du système immunitaire, donnant au tissu pulmonaire une chance de récupérer plutôt que d'être constamment sous attaque.

Pour confirmer que ces effets se produisaient au niveau cellulaire et non seulement sur l'animal entier, les chercheurs sont passés à la boîte de Petri. Ils ont utilisé des cellules pulmonaires humaines, qu'ils ont activées avec un facteur de croissance appelé TGF-beta1 pour imiter les conditions de la fibrose. Lorsque ces cellules étaient exposées à l'UDCA, elles arrêtaient de se multiplier aussi rapidement et de se déplacer autant, des comportements typiques des cellules sur le point de former un tissu cicatriciel. Tout comme chez les souris, les cellules traitées produisaient moins de protéines de construction de cicatrices et plus de marqueurs de cellules saines. Cela a confirmé que l'UDCA agissait directement sur les cellules pulmonaires pour modifier leur comportement.

La partie la plus critique de l'étude consistait à découvrir comment l'UDCA parvenait à ce résultat. Les chercheurs soupçonnaient que le médicament interférait avec la voie de signalisation STING-BIP, un mécanisme spécifique à l'intérieur de la cellule qui détecte le stress et déclenche l'inflammation. En utilisant un modèle informatique, ils ont d'abord montré que la molécule d'UDCA pouvait physiquement s'insérer dans la protéine STING, comme une clé dans une serrure, ce qui empêcherait son fonctionnement. Ils ont ensuite testé cela en laboratoire. Chez les souris et les cellules endommagées par les agents induisant la fibrose, les niveaux de protéines STING et BIP étaient très élevés. Cependant, dans les échantillons traités par l'UDCA, les niveaux de ces protéines ont chuté de manière significative. Cela constituait une preuve solide que l'UDCA bloquait effectivement cette voie spécifique. En bloquant le signal STING-BIP, le médicament empêchait la cellule de lancer les réponses inflammatoires et de stress qui mènent à la cicatrisation.

L'étude conclut que l'acide ursodésoxycholique offre une nouvelle voie prometteuse pour traiter la fibrose pulmonaire. Il ne se contente pas de masquer les symptômes ; il semble intervenir dans le processus biologique qui provoque la cicatrisation des poumons. En bloquant la voie STING-BIP, l'UDCA réduit l'inflammation, arrête la surproduction de tissu cicatriciel et aide à préserver la structure saine du poumon. Bien que cette recherche ait été menée sur des animaux et des cellules, et que des travaux supplémentaires soient nécessaires avant qu'elle ne puisse être utilisée comme traitement standard pour les humains, les conclusions fournissent une carte claire et détaillée de la manière dont une substance connue et sûre pourrait être détournée pour combattre une maladie difficile et souvent mortelle. Les travaux suggèrent qu'en ciblant les interrupteurs spécifiques à l'intérieur de nos cellules qui déclenchent la cicatrisation, nous pourrons peut-être maintenir nos poumons capables de respirer librement plus longtemps.