In silico genome mining of biosynthetic gene clusters in the marine actinobacteria Salinispora and identification of novel secondary metabolites

في أعماق المحيط، حيث يتلاشى ضوء الشمس ويتزايد الضغط، تعمل بكتيريا دقيقة تسمى "الأكتينوميسيتات" (actinomycetes) كمصانع كيميائية نشطة. لعقود من الزمن، عرف العلماء أن هذه الميكروبات تنتج مجموعة واسعة من المركبات الطبيعية، والتي أصبح الكثير منها أدوية منقذة للحياة للبشر، بما في ذلك المضادات الحيوية وعلاجات السرطان. هذه المركبات ليست عشوائية؛ بل يتم بناؤها وفق مخططات جينية دقيقة مخبأة داخل الحمض النووي للبكتيريا. تُنظم هذه المخططات في مجموعات تسمى "عناقيد الجينات الاصطناعية" (biosynthetic gene clusters). فكر في عنقود الجينات كدليل تعليمات كامل لبناء أداة كيميائية محددة. وبينما تعلم العلماء كيفية قراءة العديد من هذه الأدلة باستخدام برامج حاسوبية قياسية، لا يزال عدد هائل منها غير مقروء. غالبًا ما تنتج هذه التعليمات المخفية مواد كيميائية لا تشبه تلك التي نعرفها بالفعل، وقد تحمل مفاتيح علاج أمراض لا يوجد لها علاج حاليًا. كان التحدي يكمن في أن البرامج الحاسوبية القديمة تدربت فقط على الأدلة التي نفهمها بالفعل، لذا فقد فاتتها تلك الأدلة الغريبة وغير المألوفة.

لقد توجه فريق من الباحثين الآن نحو نهج أكثر تقدمًا للعثور على هذه الأدلة المخفية في مجموعة محددة من البكتيريا البحرية المعروفة باسم "سالينسبورا" (Salinispora). هذه البكتيريا فريدة من نوعها لأنها لا تستطيع البقاء على قيد الحياة بدون مياه البحر وتوجد في رواسب المحيطات الاستوائية. وهي مشهورة بإنتاج عقاقير قوية، ومع ذلك اشتبه الباحثون في أن جينوماتها لا تزال تحمل العديد من الأسرار. وللكشف عنها، استخدم الفريق نوعًا جديدًا من الذكاء الاصطناعي يسمى "التعلم العميق". وخلافًا للبرامج القديمة التي تتبع قواعد جامدة، يتعلم نظام التعلم العميق هذا من خلال دراسة آلاف الأمثلة، مما يسم يسمح له بالتعرف على الأنماط في الحمض النووي التي تبدو مثل المصانع الكيميائية حتى عندما لا تتطابق مع أي دليل معروف. طبق الباحثون هذا النظام الذكي على الشفرة الوراثية لثمانية أنواع مختلفة من بكتيريا "سالينسبورا". أرادوا معرفة ما إذا كان بإمكانهم العث de هذه المصانع الكيميائية الصامتة والمخفية التي أغفلتها الطرق التقليدية.

كشفت النتة عن مشهد أكثر ثراءً مما كان متصورًا في السابق. فبينما وجدت الأدوات الحاسوبية القياسية عددًا كبيرًا من عناقيد الجينات، اكتشف نظام التعلم العميق 138 عنقودًا إضافيًا فاتتها الأدوات القديمة تمامًا. لم تكن هذه مجرد اختلافات طفيفة؛ بل كانت أنواعًا جديدة تمامًا من المصانع الكيميائية. وعندما صنف الباحثون هذه النتائج الجديدة حسب تشابهاتها، حددوا 11 عائلة متميزة من عناقيد الجينات. وضمن هذه العائلات، وجدوا 52 عنقودًا جينيًا محددًا يبدو أنها "يتيمة"، مما يعني أنه ليس لها مثيل في أي قاعدة بيانات للمنتجات الطبيعية المعروفة. يشير هذا إلى أن بكتيريا "سالينسبورا" قادرة على إنتاج مجموعة واسعة من المواد الكيميائية الفريدة التي لم يسبق للعلم مواجهتها. ركزت الدراسة على أربعة أنواع رئيسية من هذه المصانع المخفية: تلك التي تبني جزيئات معقدة قائمة على السكر، وتلك التي تنشئ سلاسل قائمة على الببتيد، وتلك التي تمزج بين الطريقتين، وتلك التي تبني "البوليكيتيدات" (polyketides)، وهي فئة من المركبات المستخدمة غالبًا في الطب.

لفهم ما قد تنتجه هذه المصانع المخفية، استخدم الباحثون نماذج حاسوبية لترجمة التعليمات الجينية إلى هياكل كيميائية محتملة. أنتجت هذه العملية 280 شكلًا كيميائيًا متميزًا. وعندما قارنوا هذه الأشكال بقاعدة بيانات عالمية ضخمة للمواد الكيميائية المعروفة، وجدوا أن أكثر من ثلثي هذه الأشكال أظهرت تشابهًا منخفضًا مع السجلات الموجودة، مما يشير إلى أنها جديدة إلى حد كبير. أجرى الباحثون بعد ذلك عمليات محاكاة لتخمين ما قد تفعله هذه المواد الكيميائية الجديدة. كانت النتائج واعدة؛ إذ أشارت عمليات المحاكاة إلى أن العديد من هذه المركبات يمكن أن تعمل كمثبطات قوية، حيث توقف عمل إنزيمات معينة، أو يمكنها تعديل الجهاز المناعي. أظهر بعضها قدرة على قتل الخلايا السرطانية، بينما بدا البعض الآخر قادرًا على محاربة البكتيريا والفطريات. وكان النوع الأكثر وفرة من الهياكل الكيميائية الجديدة المتوقعة ناتجًا عن المصانع الهجينة التي تمزج بين طرق بناء الببتيد والبوليكيتيد، وهو مزيج معروف بإنتاج أدوية شديدة التعقيد والقوة.

كما بحثت الدراسة في كيفية ارتباط هذه البكتيريا ببعضها البعض وكيف تطورت أدواتها الجينية. ومن خلال مقارنة الحمض النووي للأنواع الثمانية، أكد الباحثون أنه بينما تشترك هذه الأنواع في مجموعة أساسية مشتركة من الجينات، فقد طورت كل نوع مجموعة فريدة خاصة بها من الجينات الإضافية. تسمح هذه المرونة لهذه البكتيريا بالتكيف مع أجزاء مختلفة من قاع المحيط. وُجد أن عناقيد الجينات المخفية محفوظة عبر الأنواع المختلفة، مما يشير إلى أن هذه المصانب الكيميائية قديمة وحيوية لبقاء البكتيريا. ومع ذلك، قد تختلف المواد الكيميائية المحددة التي تنتجها اختلافًا طفيفًا، مما يسمًا للبكتيريا بالتنافس بفعالية في جيرانها المزدحمين تحت الماء. إن وجود الكثير من المصانع المخفية، لا سيما تلك التي تنتج السكريات والببتيدات، يشير إلى أن هذه البكتيريا تمتلك لغة كيميائية متطورة للتفاعل مع بيئتها، وهي لغة بدأ البشر للتو في فك رموزها.

لا يعني هذا العمل أن الأدوية الجديدة ستكون جاهزة على رفوف الصيدليات غدًا. تعتمد النتائج على التنبؤات والمحاكاة الحاسوبية. لقد حدد الباحثون المخططات وتوقعوا المنتجات، لكن المواد الكيميائية الفعلية لم يتم عزلها أو اختبارها في المختبر بعد. الخطوة التالية، كما يوضح الباحثون، هي أخذ هذه الركائز المولدة حاسوبيًا والتحقق منها في العالم الحقيقي. سيتضمن ذلك زراعة البكتيريا في المختبر، وتفعيل الجينات الصامتة، وفصل المركبات الجديدة فعليًا لتأكيد تركيبها واختبار تأثيراتها على الخلايا البشرية. وحتى ذلك الحين، تعمل هذه الدراسة كخريطة مفصلة للغاية، توجه العلماء نحو المواقع الأكثر واعدة في العالم الميكروبي للمحيطات حيث قد تكون الأجيال القادمة من الأدوية في انتظار الاكتشاف. لقد تبين أن بكتيريا "سالينسبورا" لا تزال تخفي كنزًا دفينًا من التنوع الكيميائي الذي بدأ الضوء ينكشف عنه الآن فقط.