In silico genome mining of biosynthetic gene clusters in the marine actinobacteria Salinispora and identification of novel secondary metabolites

햇빛이 사라지고 압력이 높아지는 깊은 바닷속, 액티노미세테스(actinomycetes)라고 불리는 아주 작은 박테리아들이 분주하게 움직이는 화학 공장 역할을 하고 있습니다. 수십 년 동안 과학자들은 이 미생물들이 항생제와 암 치료제를 포함하여 인간에게 생명을 구하는 데 쓰이는 매우 다양한 천연 화합물을 생성한다는 사실을 알고 있었습니다. 이러한 화합물들은 무작위로 만들어지는 것이 아니라, 박테리아 내부의 DNA 속에 숨겨진 정밀한 유전적 설계도에 따라 구축됩니다. 이 설계도들은 생합성 유전자 군집(biosynthetic gene clusters)이라는 그룹으로 조직되어 있습니다. 유전자 군집을 특정 화학적 도구를 만들기 위한 완전한 설명서라고 생각하면 됩니다. 과학자들이 표준 컴퓨터 프로그램을 사용하여 많은 설명서를 읽는 법을 배웠지만, 여전히 읽히지 않은 채 남아 있는 방대한 양의 설명서가 존재합니다. 이러한 숨겨진 지침들은 우리가 이미 알고 있는 것들과는 전혀 다르게 보이는 화합물을 만들어내며, 현재 치료법이 없는 질병을 치료할 열쇠를 쥐고 있을지도 모릅니다. 문제는 기존의 컴퓨터 프로그램들이 이미 우리가 이해하고 있는 설명서들만을 학습했기 때문에, 낯설고 생소한 것들을 놓쳤다는 점입니다.

연구팀은 이제 살리니스포라(Salinispora)라고 알려진 특정 해양 박테리아 집단에서 이러한 숨겨진 설명서들을 찾기 위해 더 진보된 접근 방식을 도입했습니다. 이 박테리아들은 바닷물 없이는 생존할 수 없으며 열대 해양 퇴적물에서 발견된다는 점에서 독특합니다. 이들은 강력한 약물을 생산하는 것으로 유명하지만, 연구진은 이들의 게놈에 여전히 많은 비밀이 숨겨져 있을 것이라고 의심했습니다. 이를 밝혀내기 위해 연구팀은 딥러닝(deep learning)이라 불리는 새로운 유형의 인공지능을 사용했습니다. 엄격한 규칙을 따르는 기존의 프로그램과 달리, 이 딥러เรียน 시스템은 수천 개의 사례를 학습함으로써, 설령 기존의 설명서와 일치하지 않더라도 DNA에서 화학 공장처럼 보이는 패턴을 인식할 수 있습니다. 연구진은 이 스마트한 시스템을 8종의 서로 다른 살리니스포라 종의 유전 코드에 적용했습니다. 그들은 전통적인 방식이 간과했던 침묵 상태의 숨겨진 화학 공장들을 찾아낼 수 있는지 확인하고자 했습니다.

결과는 이전에 상상했던 것보다 훨씬 더 풍요로운 경관을 드러냈습니다. 표준 컴퓨터 도구들이 다수의 유전자 군집을 찾아낸 반면, 딥러닝 시스템은 기존 도구들이 완전히 놓쳤던 138개의 추가 군집을 발견했습니다. 이것들은 단순한 변형이 아니라, 완전히 새로운 유형의 화학 공장이었습니다. 연구진이 발견된 것들을 유사성에 따라 분류했을 때, 11개의 뚜렷한 유전자 군집 가문(families)을 식별했습니다. 이 가문들 내에서, 연구진은 알려진 천연 생성물 데이터베이스에 일치하는 항목이 없는 '고아(orphans)' 상태의 유전자 군집 52개를 찾아냈습니다. 이는 살리니스포라 박테리아가 과학이 아직 접해보지 못한 방대한 양의 독특한 화학 물질을 생성할 능력이 있음을 시사합니다. 연구는 이 숨겨진 공장들의 네 가지 주요 유형에 집중했습니다: 복잡한 당 기반 분자를 만드는 공장, 펩타이드 기반 사슬을 만드는 공장, 두 가지 방법을 혼합하는 공장, 그리고 의약품에 자주 사용되는 화합물 계층인 폴리케타이드(polyketides)를 구축하는 공장입니다.

이 숨겨진 공장들이 무엇을 만들어낼지 이해하기 위해, 연구진은 컴퓨터 모델을 사용하여 유전적 지침을 잠재적인 화학 구조로 번역했습니다. 이 과정은 280개의 독특한 화학적 형태를 생성했습니다. 이 형태들을 방대한 글로벌 화학 데이터베이스와 비교했을 때, 3분의 2 이상이 기존 기록들과 낮은 유사성을 보였으며, 이는 이들이 대체로 새로운 물질임을 나타냅니다. 연구진은 이 새로운 화학 물질들이 어떤 작용을 할지 추측하기 위해 시뮬레이션을 실행했습니다. 결과는 유망했습니다. 시뮬레이션은 이 화합물 중 상당수가 특정 효소의 기능을 멈추는 강력한 억제제로 작용하거나 면역 체계를 조절할 수 있음을 시사했습니다. 일부는 암세포를 죽일 수 있는 잠재력을 보였고, 다른 것들은 박테리아나 곰팡이와 싸울 수 있는 능력을 갖춘 것으로 나타났습니다. 예측된 가장 풍부한 유형의 새로운 화학 구조는 펩타이드와 폴리케타이드 구축 방식을 혼합한 하이브리드 공장에서 나왔는데, 이 조합은 매우 복잡하고 강력한 의약품을 만드는 것으로 알려져 있습니다.

또한 연구는 이 박테리아들이 서로 어떻게 연관되어 있는지, 그리고 그들의 유전적 도구가 어떻게 진화해 왔는지 조사했습니다. 8종의 DNA를 비교함으로써, 연구진은 이들이 공통된 핵심 유전 세트를 공유하면서도 각 종이 자신만의 독특한 추가 유전자 컬렉션을 발전시켜 왔음을 확인했습니다. 이러한 유연성은 이들이 해저의 각기 다른 부분에 적응할 수 있게 해줍니다. 숨겨진 유전자 군집들은 여러 종에 걸쳐 보존되어 있는 것으로 나타났는데, 이는 이 화학 공장들이 고대부터 존재해 왔으며 박테리아의 생존에 필수적임을 시사합니다. 다만, 생성하는 구체적인 화학 물질은 약간씩 다를 수 있으며, 이를 통해 박테리아는 붐비는 수중 이웃 환경에서 효과적으로 경쟁할 수 있습니다. 특히 당과 펩타이드를 생산하는 수많은 숨겨진 공장의 존재는, 이 박테리아들이 환경과 상호작용하기 위한 정교한 화학적 언어를 가지고 있음을 나타내며, 인류는 이제 겨우 그 언어를 해독하기 시작한 단계에 있습니다.

이 연구가 새로운 약물들이 내일 당장 약국 선반에 놓일 것임을 의미하는 것은 아닙니다. 이번 발견은 컴퓨터 예측과 시뮬레이션에 기반한 것입니다. 연구진은 설계도를 식별하고 생성물을 예측했지만, 실제 화학 물질이 실험실에서 분리되거나 테스트된 것은 아닙니다. 연구진이 제시한 다음 단계는 이러한 컴퓨터 생성 리드(leads)를 현실 세계에서 검증하는 것입니다. 여기에는 박테리아를 실험실에서 배양하고, 침묵 상태의 유전자 군집을 활성화하며, 새로운 화합물을 물리적으로 분리하여 그 구조와 인체 세포에 미치는 영향을 확인하는 과정이 포함될 것입니다. 그때까지 이 연구는 과학자들에게 차세대 의약품이 기다리고 있을 수도 있는 해양 미생물 세계의 가장 유망한 위치를 가리키는 매우 상세한 지도로 기능할 것입니다. 살리니스포라 박테리아는, 알고 보니, 이제야 빛을 보기 시작한 화학적 다양성의 보물 창고를 여전히 간직하고 있습니다.