In silico genome mining of biosynthetic gene clusters in the marine actinobacteria Salinispora and identification of novel secondary metabolites

En las profundidades del océano, donde la luz solar se desvanece y la presión aumenta, unas diminutas bacterias llamadas actinomicetos trabajan como fábricas químicas. Durante décadas, los científicos han sabido que estos microbios producen una vasta gama de compuestos naturales, muchos de los cuales se han convertido en medicinas que salvan vidas para los humanos, incluyendo antibióticos y tratamientos contra el cáncer. Estos compuestos no son aleatorios; están construidos de acuerdo con planos genéticos precisos ocultos dentro del ADN de las bacterias. Estos planos se organizan en grupos llamados grupos de genes biosintéticos. Piensen en un grupo de genes como un manual de instrucciones completo para construir una herramienta química específica. Si bien los científicos han aprendido a leer muchos de estos manuales utilizando programas informáticos estándar, una gran cantidad de ellos permanece sin leer. Estas instrucciones ocultas suelen producir sustancias químicas que no se parecen en nada a las que ya conocemos, y podrían poseer las claves para curar enfermedades que actualmente no tienen cura. El desafío ha sido que los antiguos programas informáticos fueron entrenados solo con los manuales que ya comprendíamos, por lo que pasaban por alto los extraños y desconocidos.

Un equipo de investigadores ha recurrido ahora a un enfoque más avanzado para encontrar estos manuales ocultos en un grupo específico de bacterias marinas conocidas como Salinispora. Estas bacterias son únicas porque no pueden sobrevivir sin el agua de mar y se encuentran en los sedimentos de los océanos tropicales. Son famosas por producir fármacos potentes, pero los investigadores sospechaban que sus genomas aún guardaban muchos secretos. Para descubrirlos, el equipo utilizó un nuevo tipo de inteligencia artificial llamada aprendizaje profundo (deep learning). A diferencia de los programas más antiguos que siguen reglas rígidas, este sistema de aprendizaje profundo aprende estudiando miles de ejemplos, lo que le permite reconocer patrones en el ADN que parecen fábricas químicas incluso cuando no coinciden con ningún manual conocido. Los investigadores aplicaron este sistema inteligente al código genético de ocho especies diferentes de Salispora. Querían ver si podían encontrar las fábricas químicas silenciosas y ocultas que los métodos tradicionales habían pasado por alto.

Los resultados revelaron un paisaje mucho más rico de lo que se imaginaba anteriormente. Mientras que las herramientas informáticas estándar encontraron un gran número de grupos de genes, el sistema de aprendizaje profundo descubrió 138 grupos adicionales que las herramientas más antiguas pasaron por alto por completo. Estos no eran solo variaciones menores; eran tipos de fábricas químicas enteramente nuevos. Cuando los investigadores agruparon estos nuevos hallazgos según sus similitudes, identificaron 11 familias distintas de grupos de genes. Dentro de estas familias, encontraron 52 grupos de genes específicos que parecían ser "huérfanos", lo que significa que no tenían correspondencia en ninguna base de datos de productos naturales conocidos. Esto sugiere que las bacterias Salispora son capaces de producir una vasta gama de sustancias químicas únicas que la ciencia nunca ha encontrado. El estudio se centró en cuatro tipos principales de estas fábricas ocultas: aquellas que construyen moléculas complejas basadas en azúcares, aquellas que crean cadenas basadas en péptidos, aquellas que mezclan ambos métodos, y aquellas que construyen policétidos, una clase de compuestos utilizados frecuentemente en la medicina.

Para comprender qué podrían producir estas fábricas ocultas, los investigadores utilizaron modelos informáticos para traducir las instrucciones genéticas en posibles estructuras químicas. Este proceso generó 280 formas químicas distintas. Al comparar estas formas con una base de datos global masiva de sustancias químicas conocidas, encontraron que más de dos tercios exhibían una baja similitud con los registros existentes, lo que indica que eran mayoritariamente nuevas. Los investigadores luego realizaron simulaciones para adivinar qué podrían hacer estas nuevas sustancias químicas. Los resultados fueron prometedores. Las simulaciones sugirieron que muchos de estos compuestos podrían actuar como inhibidores potentes, deteniendo el funcionamiento de enzimas específicas, o podrían modular el sistema inmunológico. Algunos mostraron potencial para matar células cancerosas, mientras que otros parecían capaces de combatir bacterias y hongos. El tipo de estructura química nueva más abundante predicha provino de las fábricas híbridas que mezclan los métodos de construcción de péptidos y policétidos, una combinación conocida por crear medicinas altamente complejas y potentes.

El estudio también analizó cómo se relacionan estas bacterias entre sí y cómo han evolucionado sus herramientas genéticas. Al comparar el ADN de las ocho especies, los investigadores confirmaron que, si bien comparten un conjunto común de genes centrales, cada especie ha desarrollado su propia colección única de genes adicionales. Esta flexibilidad les permite adaptarse a diferentes partes del fondo del océano. Los grupos de genes ocultos se encontraron conservados a través de diferentes especies, lo que sugiere que estas fábricas químicas son antiguas y vitales para la supervivencia de las bacterias. Sin embargo, las sustancias químicas específicas que producen pueden variar ligeramente, lo que permite a las bacterias competir eficazmente en sus concurridos vecindarios submarinos. La presencia de tantas fábricas ocultas, particularmente aquellas que producen azúcares y péptidos, indica que estas bacterias poseen un lenguaje químico sofisticado para interactuar con su entorno, un lenguaje que los humanos apenas estamos comenzando a descifrar.

Este trabajo no significa que haya nuevos fármacos listos para los estantes de las farmacias mañana. Los hallazgos se basan en predicciones y simulaciones informáticas. Los investigadores han identificado los planos y predicho los productos, pero las sustancias químicas reales aún no han sido aisladas ni probadas en un laboratorio. El siguiente paso, según describen los investigadores, es tomar estos indicios generados por computadora y verificarlos en el mundo real. Esto implicará cultivar las bacterias en el laboratorio, activar los grupos de genes silenciosos y separar físicamente los nuevos compuestos para confirmar su estructura y probar sus efectos en las células humanas. Hasta entonces, este estudio sirve como un mapa altamente detallado, señalando a los científicos hacia las ubicaciones más prometedoras en el mundo microbiano del océano donde la próxima generación de medicinas podría estar esperando ser encontrada. Resulta que las bacterias Salispora todavía guardan un tesoro de diversidad química que apenas está saliendo a la luz.