In silico genome mining of biosynthetic gene clusters in the marine actinobacteria Salinispora and identification of novel secondary metabolites
本研究は、DeepBGCと呼ばれるディープラーニングフレームワークを用いて8種のサリニスポラ（*Salinispora*）属細菌にわたる138個の隠れた生合成遺伝子クラスターを明らかにし、将来的な天然物探索に向けて有望な生物活性を持つ184の構造的にユニークな代謝物をコードする52の新規なオーファンクラスターを特定している。
原論文は CC BY 4.0 (https://creativecommons.org/licenses/by/4.0/) でライセンスされています。 これは査読を受けていないプレプリントのAI生成解説です。医学的助言ではありません。この内容に基づいて健康上の判断をしないでください。 免責事項の全文を読む
日光が届かず、水圧が高まる深海において、アクチノマイセテスと呼ばれる微小な細菌たちは、活発な化学工場として機能しています。数十年にわたり、科学者たちはこれらの微生物が多種多様な天然化合物を作り出していることを知っており、その多くは抗生物質や抗がん剤など、人類を救う薬となっています。これらの化合物は無作為に作られるのではなく、細菌のDNAの中に隠された精密な遺伝的設計図に従って構築されています。これらの設計図は、「生合成遺伝子クラスター」と呼ばれるグループに整理されています。遺伝子クラスターとは、特定の化学的な道具を組み立てるための完全な「取扱説明書」のようなものだと考えてください。科学者たちは標準的なコンピュータプログラムを用いて多くの説明書を読み解く方法を学んできましたが、膨大な数の説明書がいまだに読まれないまま残されています。これらの隠された指示書は、私たちがすでに知っているものとは全く異なる外見を持つ化学物質を作り出すことがあり、それらは現在治療法のない疾患を治癒するための鍵を握っている可能性があります。課題は、従来のコンピュータプログラムが、すでに理解している説明書のみに基づいて学習していたため、奇妙で未知の、馴染みのない説明書を見落としてしまうことにありました。
研究チームは現在、この隠された説明書を見つけ出すために、より高度なアプローチを採用し、サリニスポラ（Salinisolepora）として知られる特定の海洋細菌のグループに注目しています。これらの細菌は、海水なしでは生存できず、熱帯の海洋堆積物の中に生息しているという点で独特です。彼らは強力な薬を作り出すことで有名ですが、研究者たちはそのゲノムにはまだ多くの秘密が隠されていると考えていました。これらを明らかにするために、チームはディープラーニング（深層学習）と呼ばれる新しいタイプの人工知能を使用しました。厳格なルールに従う古いプログラムとは異なり、このディープラーニング・システムは数千もの事例を学習することで、たとえ既知のマニュアルと一致しなくても、化学工場のように見えるDNAのパターンを認識することができます。研究者たちは、このスマートなシステムを8種類の異なるサリニスポラ属の遺伝コードに適用しました。彼らの目的は、従来のメソッドでは見落とされていた、静かに眠る隠れた化学工場を見つけ出すことでした。
結果は、以前に想像されていたよりもはるかに豊かな景観を明らかにしました。標準的なコンピュータツールは多数の遺伝子クラスターを見つけ出しましたが、ディープラーニング・システムは、古いツールが完全に逃していた138個の追加のクラスターを発見しました。これらは単なる軽微なバリエーションではなく、全く新しいタイプの化学工場でした。研究者たちがこれらの新しい発見を類似性に基づいてグループ化したところ、11の明確な遺伝子クラスターのファミリーが特定されました。これらのファミリーの中で、既知の天然物のデータベースに一致するものがない「孤児（オーファン）」と思われる特定の遺伝子クラスターが52個見つかりました。これは、サリニスポラ属の細菌が、科学がこれまで遭遇したことのない膨大な種類のユニークな化学物質を作り出す能力を持っていることを示唆しています。研究は、主に4つのタイプの隠れた工場に焦点を当てました。すなわち、複雑な糖ベースの分子を構築するもの、ペプチドベースの鎖を作成するもの、両方の方法を混合するもの、そして医学に使用されることが多い化合物の一種であるポリケチドを構築するものです。
これらの隠れた工場が何を作り出す可能性があるかを理解するために、研究者たちはコンピュータモデルを使用して、遺伝的指示を潜在的な化学構造へと翻訳しました。このプロセスにより、280の異なる化学的形状が生成されました。これらの形状を大規模な既知の化学物質のグローバルデータベースと比較したところ、3分の2以上が既存の記録との類似性が低いことが判明し、これらが大部分において新しいものであることを示しました。研究者たちは、これらの新しい化学物質がどのような作用を持つかを推測するためにシミュレーションを実行しました。結果は有望なものでした。シミュレーションは、これらの化合物の多くが強力な阻害剤として作用し、特定の酵素の働きを止めたり、免疫系を調節したりできる可能性を示唆していました。中にはがん細胞を死滅させる可能性を示すものもあれば、細菌や真菌と戦う能力を持つと思われるものもありました。予測された新しい化学構造の中で最も豊富なタイプは、ペプチドとポリケチドの構築方法を組み合わせたハイブリッド工場から派生したものであり、この組み合わせは非常に複雑で強力な医薬品を生み出すことで知られています。
また、研究はこれらの細菌が互いにどのように関連しているか、そしてその遺伝的ツールがどのように進化したかについても調査しました。8つの種のDNAを比較することで、研究者たちは、彼らが共通のコアとなる遺伝子セットを共有している一方で、各種が独自の追加遺伝子のコレクションを発展させてきたことを確認しました。この柔軟性により、彼らは海底の異なる環境に適応することができます。隠された遺伝子クラスラスターは異なる種の間で保存されていることが見出されており、これはこれらの化学工場が細菌の生存にとって古くからあり、不可欠なものであることを示唆しています。しかし、生成される具体的な化学物質はわずかに異なる可能性があり、それによって細菌は混雑した水中環境において効果的に競争することができます。糖やペプチドを生成する隠れた工場の存在は、これらの細菌が環境と相互作用するための洗練された化学言語を持っていることを示しており、人類はその言語を解読し始めたばかりなのです。
この研究は、新しい薬が明日にも薬局の棚に並ぶことを意味するものではありません。これらの知見は、コンピュータによる予測とシミュレーションに基づいています。研究者たちは設計図を特定し、生成物を予測しましたが、実際の化学物質がまだ実験室で単離されたりテストされたりしたわけではありません。研究者が概説している次のステップは、これらのコンピュータ生成されたリードを現実の世界で検証することです。これには、細菌をラボで培養し、静かに眠っている遺伝子クラスターを起動させ、新物質を物理的に分離して、その構造を確認し、ヒト細胞への影響をテストすることが含まれます。それまでは、この研究は、次世代の医薬品が待ち受けているかもしれない、海洋の微生物界における最も有望な場所を指し示す、非常に詳細な地図としての役割を果たします。サリニスポラ属の細菌は、現在ようやく光が当たりつつある、化学的多様性の宝庫を依然として保持しているのです。
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