In silico genome mining of biosynthetic gene clusters in the marine actinobacteria Salinispora and identification of novel secondary metabolites

Au plus profond de l'océan, là où la lumière du soleil s'estompe et où la pression augmente, de minuscules bactéries appelées actinomycètes sont de véritables usines chimiques. Depuis des décennies, les scientifiques savent que ces microbes produisent une vaste gamme de composés naturels, dont beaucoup sont devenus des médicaments vitaux pour les humains, notamment des antibiotiques et des traitements contre le cancer. Ces composés ne sont pas le fruit du hasard ; ils sont construits selon des plans génétiques précis cachés à l'intérieur de l'ADN de la bactérie. Ces plans sont organisés en groupes appelés clusters de gènes de biosynthèse. Considérez un cluster de gènes comme un manuel d'instructions complet pour construire un outil chimique spécifique. Bien que les scientifiques aient appris à lire beaucoup de ces manuels à l'aide de programmes informatiques standards, un grand nombre d'entre eux restent non lus. Ces instructions cachées produisent souvent des substances qui ne ressemblent en rien à celles que nous connaissons déjà, et elles pourraient détenir les clés pour guérir des maladies qui n'ont actuellement aucun remède. Le défi résidait dans le fait que les anciens programmes informatiques n'avaient été entraînés que sur les manuels que nous comprenions déjà, ce qui leur faisait manquer les plus étranges et les plus méconnus.

Une équipe de chercheurs s'est maintenant tournée vers une approche plus avancée pour trouver ces manuels cachés dans un groupe spécifique de bactéries marines connu sous le nom de Salinispora. Ces bactéries sont uniques car elles ne peuvent pas survivre sans l'eau de mer et se trouvent dans les sédiments marins tropicaux. Elles sont célèbres pour produire des médicaments puissants, pourtant les chercheurs soupçonnaient que leurs génomes recelaient encore de nombreux secrets. Pour les découvrir, l'équipe a utilisé un nouveau type d'intelligence artificielle appelée apprentissage profond (deep learning). Contrairement aux anciens programmes qui suivent des règles rigides, ce système d'apprentissage profond apprend en étudiant des milliers d'exemples, ce qui lui permet de reconnaître des motifs dans l'ADN qui ressemblent à des usines chimiques, même lorsqu'ils ne correspondent à aucun manuel connu. Les chercheurs ont appliqué ce système intelligent au code génétique de huit espèces différentes de Salinispora. Ils voulaient voir s'ils pouvaient trouver les usines chimiques silencieuses et cachées que les méthodes traditionnelles avaient négligées.

Les résultats ont révélé un paysage bien plus riche qu'imaginé auparavant. Alors que les outils informatiques standards trouvaient un grand nombre de clusters de gènes, le système d'apprentissage profond en a découvert 138 supplémentaires que les anciens outils avaient complètement manqués. Il ne s'agissait pas seulement de variations mineures ; c'étaient des types entièrement nouveaux d'usines chimiques. Lorsque les chercheurs ont regroupé ces nouvelles découvertes par similitudes, ils ont identifié 11 familles distinctes de clusters de gènes. Au sein de ces familles, ils ont trouvé 52 clusters de gènes spécifiques qui semblaient être des « orphelins », ce qui signifie qu'ils n'avaient aucune correspondance dans les bases de données de produits naturels connus. Cela suggère que les bactéries Salinispora sont capables de produire une vaste gamme de substances uniques que la science n'a jamais rencontrées. L'étude s'est concentrée sur quatre types principaux de ces usines cachées : celles qui construisent des molécules complexes à base de sucres, celles qui créent des chaînes à base de peptides, celles qui mélangent les deux méthodes, et celles qui construisent des polykétides, une classe de composés souvent utilisés en médecine.

Pour comprendre ce que ces usines cachées pourraient produire, les chercheurs ont utilisé des modèles informatiques pour traduire les instructions génétiques en structures chimiques potentielles. Ce processus a généré 280 formes chimiques distinctes. Lorsqu'ils ont comparé ces formes à une immense base de données mondiale de substances chimiques connues, ils ont constaté que plus des deux tiers présentaient une faible similitude avec les enregistrements existants, indiquant qu'elles étaient largement nouvelles. Les chercheurs ont ensuite lancé des simulations pour deviner ce que ces nouvelles substances pourraient faire. Les résultats étaient prometteurs. Les simulations ont suggéré que beaucoup de ces composés pourraient agir comme de puissants inhibiteurs, empêchant des enzymes spécifiques de fonctionner, ou pourraient moduler le système immunitaire. Certains ont montré un potentiel pour tuer des cellules cancéreuses, tandis que d'autres semblaient capables de combattre des bactéries et des champignons. Le type de structure chimique nouvelle le plus abondant prédit provenait des usines hybrides qui mélangent les méthodes de construction de peptides et de polykétides, une combinaison connue pour créer des médicaments hautement complexes et puissants.

L'étude a également examiné comment ces bactéries sont liées entre elles et comment leurs outils génétiques ont évolué. En comparant l'ADN des huit espèces, les chercheurs ont confirmé que, bien qu'elles partagent un ensemble commun de gènes de base, chaque espèce a développé sa propre collection unique de gènes supplémentaires. Cette flexibilité leur permet de s'adapter à différentes parties du fond de l'océan. Les clusters de gènes cachés ont été trouvés comme étant conservés à travers différentes espèces, suggérant que ces usines chimiques sont anciennes et vitales pour la survie des bactéries. Cependant, les substances chimiques spécifiques qu'elles produisent peuvent varier légèrement, permettant aux bactéries de rivaliser efficacement dans leurs quartiers sous-marins bondés. La présence de tant d'usines cachées, particulièrement celles qui produisent des sucres et des peptides, indique que ces bactéries possèdent un langage chimique sophistiqué pour interagir avec leur environnement, un langage que les humains commencent à peine à déchiffrer.

Ce travail ne signifie pas que de nouveaux médicaments seront prêts pour les étagères des pharmacies demain. Les découvertes sont basées sur des prédictions et des simulations informatiques. Les chercheurs ont identifié les plans et prédit les produits, mais les substances chimiques réelles n'ont pas encore été isolées ou testées en laboratoire. La prochaine étape, comme le soulignent les chercheurs, est de prendre ces pistes générées par ordinateur et de les vérifier dans le monde réel. Cela impliquera de cultiver les bactéries en laboratoire, d'activer les clusters de gènes silencieux et de séparer physiquement les nouveaux composés pour confirmer leur structure et tester leurs effets sur les cellules humaines. D'ici là, cette étude sert de carte très détaillée, indiquant aux scientifiques les emplacements les plus prometteurs dans le monde microbien de l'océan où la prochaine génération de médicaments pourrait attendre d'être trouvée. Les bactéries Salinispora, il s'avère, retiennent un trésor de diversité chimique qui ne commence qu'à peine à être mis en lumière.