In silico genome mining of biosynthetic gene clusters in the marine actinobacteria Salinispora and identification of novel secondary metabolites

Nas profundezas do oceano, onde a luz solar desaparece e a pressão aumenta, minúsculas bactérias chamadas actinomicetos são fábricas químicas ocupadas. Por décadas, os cientistas sabem que esses micróbios produzem uma vasta gama de compostos naturais, muitos dos quais se tornaram medicamentos vitais para os seres humanos, incluindo antibióticos e tratamentos contra o câncer. Esses compostos não são aleatórios; eles são construídos de acordo com projetos genéticos precisos escondidos dentro do DNA das bactérias. Esses projetos são organizados em grupos chamados clusters de genes biossintéticos. Pense em um cluster de genes como um manual de instruções completo para construir uma ferramenta química específica. Embora os cientistas tenham aprendido a ler muitos desses manuais usando programas de computador padrão, um vasto número deles permanece não lido. Essas instruções ocultas frequentemente produzem substâncias que não se parecem em nada com as que já conhecemos, e elas podem conter as chaves para curar doenças que atualmente não têm cura. O desafio era que os antigos programas de computador foram treinados apenas nos manuais que já compreendíamos, por isso perdiam os manuais estranhos e desconhecidos.

Uma equipe de pesquisadores recorreu agora a uma abordagem mais avançada para encontrar esses manuais ocultos em um grupo específico de bactérias marinhas conhecido como Salinispora. Essas bactérias são únicas porque não conseguem sobreviver sem a água do mar e são encontradas em sedimentos oceânicos tropicais. Elas são famosas por produzir drogas poderosas, mas os pesquisadores suspeitavam que seus genomas ainda guardavam muitos segredos. Para descobrir isso, a equipe utilizou um novo tipo de inteligência artificial chamada aprendizado profundo (deep learning). Ao contrário dos programas antigos que seguem regras rígidas, este sistema de aprendizado profundo aprende estudando milhares de exemplos, permitindo que reconheça padrões no DNA que pareçam fábricas químicas, mesmo quando não correspondem a nenhum manual conhecido. Os pesquisadores aplicaram esse sistema inteligente ao código genético de oito espécies diferentes de Salinispora. Eles queriam ver se conseguiam encontrar as fábricas químicas silenciosas e ocultas que os métodos tradicionais haviam negligenciado.

Os resultados revelaram um cenário muito mais rico do que o imaginado anteriormente. Enquanto as ferramentas de computador padrão encontraram um grande número de clusters de genes, o sistema de aprendizado profundo descobriu 138 clusters adicionais que as ferramentas mais antigas perderam completamente. Estes não eram apenas variações menores; eram tipos inteiramente novos de fábricas químicas. Quando os pesquisadores agruparam essas novas descobertas por suas semelhanças, identificaram 11 famílias distintas de clusters de genes. Dentro dessas famílias, encontraram 52 clusters de genes específicos que pareciam ser "órfãos", o que significa que não tinham correspondência em nenhum banco de dados de produtos naturais conhecidos. Isso sugere que as bactérias Salinispora são capazes de produzir uma vasta gama de produtos químicos únicos que a ciência nunca encontrou. O estudo focou em quatro tipos principais dessas fábricas ocultas: aquelas que constroem moléculas complexas baseadas em açúcares, aquelas que criam cadeias baseadas em peptídeos, aquelas que misturam ambos os métodos, e aquelas que constroem policetídeos, uma classe de compostos frequentemente usados na medicina.

Para entender o que essas fábricas ocultas poderiam produzir, os pesquisadores usaram modelos computacionais para traduzir as instruções genéticas em potenciais estruturas químicas. Esse processo gerou 280 formas químicas distintas. Quando compararam essas formas com um enorme banco de dados global de produtos químicos conhecidos, descobriram que mais de dois terços exibiam baixa similaridade com registros existentes, indicando que eram amplamente novos. Os pesquisadores realizaram simulações para adivinhar o que esses novos produtos químicos poderiam fazer. Os resultados foram promissores. As simulações sugeriram que muitos desses compostos poderiam agir como inibidores poderosos, impedindo o funcionamento de enzimas específicas, ou poderiam modular o sistema imunológico. Alguns mostraram potencial para matar células cancerígenas, enquanto outros pareciam capazes de combater bactérias e fungos. O tipo mais abundante de nova estrutura química prevista veio das fábricas híbridas que misturam métodos de construção de peptídeos e policetídeos, uma combinação conhecida por criar medicamentos altamente complexos e potentes.

O estudo também observou como essas bactérias estão relacionadas entre si e como suas ferramentas genéticas evoluíram. Ao comparar o DNA das oito espécies, os pesquisadores confirmaram que, embora compartilhem um conjunto central comum de genes, cada espécie desenvolveu sua própria coleção única de genes extras. Essa flexibilidade permite que elas se adaptem a diferentes partes do fundo do oceano. Os clusters de genes ocultos foram encontrados como conservados entre diferentes espécies, sugerindo que essas fábricas químicas são antigas e vitais para a sobrevivência das bactérias. No entanto, os produtos químicos específicos que elas produzem podem variar ligeiramente, permitindo que as bactérias compitam efetivamente em seus vizinhos subaquáticos lotados. A presença de tantas fábricas ocultas, particularmente aquelas que produzem açúcares e peptídeos, indica que essas bactérias possuem uma linguagem química sofisticada para interagir com seu ambiente, uma linguagem que os humanos estão apenas começando a decifrar.

Este trabalho não significa que novos medicamentos estejam prontos para as prateleiras das farmácias amanhã. As descobertas baseiam-se em previsões e simulações computacionais. Os pesquisadores identificaram os projetos e previram os produtos, mas os produtos químicos reais ainda não foram isolados ou testados em laboratório. O próximo passo, conforme delineado pelos pesquisadores, é levar essas pistas geradas por computador para a verificação no mundo real. Isso envolverá cultivar as bactérias em laboratório, ativar os clusters de genes silenciosos e separar fisicamente os novos compostos para confirmar sua estrutura e testar seus efeitos em células humanas. Até lá, este estudo serve como um mapa altamente detalhado, apontando para os pesquisadores as localizações mais promissoras no mundo microbiano dos oceanos, onde a próxima geração de medicamentos pode estar à espera de ser encontrada. As bactérias Salinispora, acontece, ainda estão guardando um tesouro de diversidade química que só agora está vindo à luz.