In silico genome mining of biosynthetic gene clusters in the marine actinobacteria Salinispora and identification of novel secondary metabolites
本研究采用名为 DeepBGC 的深度学习框架，在八种盐单胞菌（*Salinispora*）中发现了 138 个隐藏的生物合成基因簇，并识别出 52 个新的孤儿基因簇，这些基因簇编码了 184 种具有前景的、结构独特的代谢产物，可用于未来的天然产物发现。
原始论文采用 CC BY 4.0 许可（https://creativecommons.org/licenses/by/4.0/）。 这是一篇未经同行评审的预印本的AI生成解释。这不是医疗建议。请勿根据此内容做出健康决定。 阅读完整免责声明
在阳光消逝、压力剧增的深海之中，一种被称为放线菌（actinomycetes）的微小细菌正忙于充当化学工厂。几十年来，科学家们一直知道这些微生物能产生种类繁多的天然化合物，其中许多已成为拯救人类生命的药物，包括抗生素和癌症治疗药物。这些化合物并非随机产生；它们是根据隐藏在细菌 DNA 内部的精确遗传蓝图构建而成的。这些蓝图被组织成被称为“生物合成基因簇”的组。可以将基因簇想象成一本用于制造特定化学工具的完整说明书。虽然科学家们已经学会了使用标准的计算机程序来阅读许多这类说明书，但仍有大量的说明书尚未被阅读。这些隐藏的指令所产生的化学物质往往与我们已知的完全不同，它们可能握有治愈目前尚无疗法之疾病的关键。挑战在于，旧的计算机程序仅针对我们已经理解的说明书进行了训练，因此它们会错过那些奇怪且陌生的说明书。
一支研究团队现在转向了一种更先进的方法，旨在寻找特定的一类海洋细菌——盐孢菌属（Salinispora）中隐藏的这些手册。这些细菌非常独特，因为它们离开海水就无法生存，并发现于热带海洋沉积物中。它们因产生强效药物而闻名，但研究人员怀疑它们的基因组中仍隐藏着许多秘密。为了揭开这些秘密，该团队使用了一种名为“深度学习”的新型人工智能。与遵循僵化规则的旧程序不同，这种深度学习系统通过学习数以千计的实例来进行学习，使其即使在不符合任何已知手册的情况下，也能识别出看起来像化学工厂的 DNA 模式。研究人员将这一智能系统应用于八种不同盐孢菌属物种的遗传密码中。他们想看看是否能找到那些传统方法所忽略的沉默且隐藏的化学工厂。
结果展示了一个比此前想象中更为丰富的景观。虽然标准计算机工具找到了大量的基因簇，但深度学习系统又发现了 138 个被旧工具完全遗漏的额外基因簇。这些不仅仅是细微的变化；它们是完全新型的化学工厂。当研究人员根据相似性对这些新发现进行分组时，他们识别出了 11 个截然不同的基因簇家族。在这些家族中，他们发现了 52 个特定的基因簇，它们表现为“孤儿”，即在任何已知天然产物数据库中都找不到匹配项。这表明盐孢菌属细菌能够产生极其广泛且独特的化学物质，而这些化学物质是科学界从未接触过的。该研究重点关注了四种主要的隐藏工厂类型：构建复杂糖基分子的、创建肽链的、结合两者的混合型，以及构建聚酮化合物（一类常用于医药的化合物）的工厂。
为了理解这些隐藏工厂可能生产出什么，研究人员使用计算机模型将遗传指令转化为潜在的化学结构。这一过程生成了 280 种不同的化学形状。当他们将这些形状与一个庞大的全球已知化学品数据库进行对比时，发现其中超过三分之二表现出与现有记录的低相似性，这表明它们在很大程度上是全新的。研究人员随后运行模拟实验来预测这些新化学物质的功能。结果令人振奋。模拟表明，许多此类化合物可以作为强大的抑制剂，阻止特定酶的运作，或者可以调节免疫系统。一些化合物显示出杀死癌细胞的潜力，而另一些则似乎能够对抗细菌和真菌。预测出的最丰富的全新化学结构类型来自于混合了肽类和聚酮类构建方法的杂合工厂，这种组合以创造高度复杂且强效的药物而闻名。
研究还观察了这些细菌之间的亲缘关系及其遗传工具是如何进化的。通过对比这八个物种的 DNA，研究人员证实，虽然它们共享一套共同的核心基因，但每个物种都发展出了自己独特的额外基因集。这种灵活性使它们能够适应海洋底部的不同环境。这些隐藏的基因簇在不同物种间具有保守性，表明这些化学工厂是古老且对细菌生存至关重要的。然而，它们生产的具体化学物质可能会略有差异，从而使细菌能够在拥挤的水下环境中有效竞争。如此多隐藏工厂的存在，特别是那些生产糖类和肽类的工厂，表明这些细菌拥有一种复杂的化学语言来与环境进行互动，而人类才刚刚开始破译这种语言。
这项工作并不意味着新药明天就能摆上药房的货架。这些发现是基于计算机预测和模拟的。研究人员已经识别了蓝图并预测了产物，但实际的化学物质尚未在实验室中分离或测试。正如研究人员概述的那样，下一步是将这些计算机生成的线索在现实世界中进行验证。这将涉及在实验室中培养细菌，开启沉默的基因簇，并物理分离出新化合物，以确认其结构并测试其对人类细胞的影响。在此之前，这项研究就像一份高度详细的地图，指引着科学家前往海洋微生物世界中最具潜力的位置，在那里，下一代药物可能正等待着被发现。事实证明，盐孢菌属细菌仍然保留着一座蕴含丰富化学多样性的宝库，而这些多样性才刚刚开始显露光芒。
您所在领域的论文太多了？
获取与您研究关键词匹配的最新论文每日摘要——附技术摘要，使用您的语言。