In silico genome mining of biosynthetic gene clusters in the marine actinobacteria Salinispora and identification of novel secondary metabolites

Diep in de oceaan, waar het zonlicht vervaagt en de druk toeneemt, zijn minuscule bacteriën genaamd actinomyceten druk bezig als chemische fabrieken. Decennialang wisten wetenschappers al dat deze microben een enorme variëteit aan natuurlijke verbindingen produceren, waarvan er velen levensreddende medicijnen voor mensen zijn geworden, waaronder antibiotica en kankerbehandelingen. Deze verbindingen zijn niet willekeurig; ze worden gebouwd volgens precieze genetische blauwdrukken die verborgen liggen in het DNA van de bacteriën. Deze blauwdrukken zijn georganiseerd in groepen die biosynthetische genclusters worden genoemd. Denk aan een gencluster als een complete instructiehandleiding voor het bouwen van een specifiek chemisch hulpmiddel. Hoewel wetenschappers veel van deze handleidingen hebben leren lezen met standaard computerprogramma's, blijven een groot aantal van hen ongelezen. Deze verborgen instructies produceren vaak chemicaliën die totaal niet lijken op de verbindingen die we al kennen, en ze kunnen de sleutels bevatten tot het genezen van ziekten waarvoor momenteel geen genezing bestaat. De uitdaging was dat de oude computerprogramma's alleen getraind waren op de handleidingen die we al begrepen, waardoor ze de vreemde, onbekende exemplaren misten.

Een team van onderzoekers heeft nu een meer geavanceerde aanpak gebruikt om deze verborgen handleidingen te vinden in een specifieke groep mariene bacteriën die bekend staat als Salinispora. Deze bacteriën zijn uniek omdat ze niet kunnen overleven zonder zeewater en worden aangetroffen in tropische sedimenten van de oceaanbodem. Ze staan bekend om het produceren van krachtige medicijnen, maar de onderzoekers vermoedden dat hun genomen nog steeds veel geheimen bevatten. Om dit te ontdekken, gebruikte het team een nieuw type kunstmatige intelligentie genaamd deep learning. In tegen tegenstelling tot oudere programma's die strikte regels volgen, leert dit deep learning-systeem door duizenden voorbeelden te bestuderen, waardoor het patronen in het DNA kan herkennen die lijken op chemische fabrieken, zelfs wanneer ze niet overeenkomen met een bekende handleiding. De onderzoekers pasten dit slimme systeem toe op de genetische code van acht verschillende soorten Salinispora. Ze wilden zien of ze de stille, verborgen chemische fabrieken konden vinden die traditionele methoden over het hoofd hadden gezien.

De resultaten onthulden een landschap dat veel rijker is dan voorheen werd aangenomen. Terwijl de standaard computertools een groot aantal genclusters vonden, ontdekte het deep learning-systeem 138 aanvullende clusters die de oudere tools volledig hadden gemist. Dit waren niet slechts kleine variaties; het waren geheel nieuwe soorten chemische fabrieken. Wanneer de onderzoekers deze nieuwe bevindingen groepeerden op basis van hun gelijkenissen, identificeerden ze 11 verschillende families van genclusters. Binnen deze families vonden ze 52 specifieke genclusters die "wezenloos" (orphans) leken, wat betekent dat ze geen overeenkomst hebben in enige database van bekende natuurlijke producten. Dit suggereert dat de Salinispora-bacteriën in staat zijn om een enorme variëteit aan unieke chemicaliën te produceren die de wetenschap nog nooit is tegengekomen. De studie richtte zich op vier hoofdvormen van deze verborgen fabrieken: die welke complexe suikergebaseerde moleculen bouwen, die welke peptide-gebaseerde ketens creëren, die welke beide methoden mengen, en die welke polyketiden bouwen, een klasse verbindingen die vaak in de geneeskunde worden gebruikt.

Om te begrijpen wat deze verborgen fabrieken zouden kunnen produceren, gebruikten de onderzoekers computermodellen om de genetische instructies te vertalen naar potentiële chemische structuren. Dit proces genereerde 280 verschillende chemische vormen. Wanneer zij deze vormen vergeleken met een enorme wereldwijde database van bekende chemicaliën, ontdekten zij dat meer dan twee derde van hen een lage gelijkenis vertoonde met bestaande records, wat erop wijst dat ze grotendeels nieuw zijn. De onderzoekers draaiden vervolgens simulaties om te raden wat deze nieuwe chemicaliën zouden doen. De resultaten waren veelbelovend. De simulaties suggereerden dat veel van deze verbindingen als krachtige remmers kunnen fungeren, door specifieke enzymen te stoppen met werken, of het immuunsysteem kunnen moduleren. Sommigen toonden potentieel om kankercellen te doden, terwijl anderen in staat leken om bacteriën en schimmels te bestrijden. Het meest voorkomende type nieuwe chemische structuur die werd voorspeld, kwam voort uit de hybride fabrieken die de bouwmethoden van peptide en polyketide mengen, een combinatie die bekend staat om het creëren van zeer complexe en krachtige medicijnen.

De studie onderzocht ook hoe deze bacteriën aan elkaar verwant zijn en hoe hun genetische instrumenten zijn geëvolueerd. Door het DNA van de acht soorten te vergelijken, bevestigden de onderzoekers dat hoewel ze een gemeenschappelijke kernset van genen delen, elke soort zijn eigen unieke collectie extra genen heeft ontwikkeld. Deze flexibiliteit stelt hen in staat zich aan te passen aan verschillende delen van de oceaanbodem. De verborgen genclusters werden geconserveerd gevonden over verschillende soorten, wat suggereert dat deze chemische fabrieken eeuwenoud zijn en essentieel zijn voor het overleven van de bacteriën. Echter, de specifieke chemicaliën die zij produceren kunnen enigszins variëren, waardoor de bacteriën effectief kunnen concurreren in hun drukke onderwaterbuurten. De aanwezigheid van zoveel verborgen fabrieken, met name die welke suikers en peptiden produceren, geeft aan dat deze bacteriën een geavanceerde chemische taal hebben voor interactie met hun omgeving, een taal die mensen pas net beginnen te ontcijferen.

Dit werk betekent niet dat er morgen nieuwe medicijnen op de apotheekplanken liggen. De bevindingen zijn gebaseerd op computervoorspellingen en simulaties. De onderzoekers hebben de blauwdrukken geïdentificeerd en de producten voorspeld, maar de werkelijke chemicaliën zijn nog niet geïsoleerd of getest in een laboratorium. De volgende stap, zoals de onderzoekers schetsen, is om deze computergegenereerde aanwijzingen in de echte wereld te verifiëren. Dit zal inhouden dat de bacteriën in het laboratorium worden gekweekt, de stille genclusters worden geactiveerd, en de nieuwe verbindingen fysiek worden gescheiden om hun structuur en hun effecten op menselijke cellen te bevestigen. Tot die tijd dient deze studie als een zeer gedetailleerde kaart, die wetenschappers wijst naar de meest veelbelovende locaties in de microbiële wereld van de oceaan waar de volgende generatie medicijnen mogelijk wacht om gevonden te worden. De Salinispora-bacteriën houden, zo blijkt, nog een schatkist aan chemische diversiteit achterhouden die pas nu aan het licht komt.