Identification of endogenous retroviruses linked to IL-1-mediated immunopathology in severe COVID-19

عندما يغزو فيروس جسم الإنسان، يستجيب الجهاز المناعي عادةً بهجوم دقيق ومنسق. ومع ذلك، في الحالات الشديدة من كوفيد-19، يمكن لهذا الدفاع أن يخرج عن السيطرة، مسبباً ضرراً لأنسجة الجسم في انفجار فوضوي من الالتهاب. هذه الحالة الخطيرة، المعروفة باسم الاعتلال المناعي (immunopathology)، مدفوعة بفيض من بروتينات الإشارة التي تأمر الخلايا المناعية بالهجوم، مما يؤدي غالباً إلى الفشل التنفسي وتلف الأعضاء. ومخبوءة داخل الشفرة الوراثية البشرية بقايا قديمة لفيروسات أصابت أسلافنا قبل ملايين السنين. هذه "الفيروسات القهقرية الداخلية" تكون عادةً مقفلة وصامتة، ولكن تحت ظروف إجهاد معينة، يمكنها أن تستيقظ. وقد تساءل العلماء طويلاً عما إذا كانت هذه الأشباح الجينية النائمة تلعب دوراً في الأمراض الحديثة، لا سيما في الطريقة التي ينقلب بها الجهاز المناعي أحياناً ضد نفسه أثناء العدوى الشديدة.

لقد شرع فريق من الباحثين في جامعة كولومبيا البريطانية في استقصاء ما إذا كانت هذه البقايا الفيروسية القديمة نشطة خلال حالات كوفيد-19 الشديدة، وما إذا كانت تساهم في الالتهاب الخطير الذي يظهر لدى المرضى الأكثر مرضاً. ومن خلال تحليل البيانات الجينية من دم المرضى المصابين بأمراض شديدة، اكتشف العلماء مجموعة محددة من هذه الفيروسات الخاملة التي أصبحت نشطة. ووجدوا أنه عندما تستيقظ هذه التسلسلات الفيروسية، فإنها ترتبط ارتباطاً وثيقاً بنفس المسارات الالتهابية التي تسبب أكبر قدر من الضرر في حالات كوفيد-19 الشديدة. ويشير البحث إلى أن تنشيط هذه العناصر الجينية القديمة ليس مجرد عرض جانبي للعدوى، بل هو محرك محتمل لرد الفعل المناعي المفرط والضار.

بدأ الباحثون بفحص مجموعات بيانات ضخمة من المادة الجينية المأخوذة من دم المرضى المصابين بكوفيد-19 الشديد ومقارنتها بالأفراد الأصحاء. كانوا يبحثون عن مواقع محددة في الجينوم حيث يتم نسخ هذه التسلسلات الفيروسية القديمة إلى حمض نووي ريبوزي (RNA)، وهي علامة على أنها نشطة. وبعد تصفية الإشارات التي قد تكون ناتجة عن جينات أخرى قريبة، حددوا ثلاثة وثلاثين موقعاً فيروسياً متميزاً كانت أكثر نشاطاً بشكل ملحوظ في الحالات الشديدة مقارنة بالأشخاص الأصحاء. أطلق الباحثون على هذه المجموعة اسم "بصمة كوفيد-19 الشديدة". وقد وُجدت هذه التسلسلات الفيروسية النشطة عبر العديد من الكروموسومات المختلفة وشملت أنواعاً مختلفة من العائلات الفيروسية القديمة، مما أظهر أن هذه الظاهرة لم تقتصر على نوع واحد فقط من العناصر الجينية.

ولفهم سبب استيقاظ هذه الفيروسات، نظر الفريق في الآلية الخلوية المسؤولة عن إبقائها صامتة. في الحالة الصحية، يستخدم الجسم بروتينات محددة لتغليف هذه التسلسلات الفيروسية وإبقائها مطفأة. ووجدت الدراسة أن مستويات بروتينات التسكين هذه كانت أقل في مرضى كوفيد-19 الشديد، بينما كانت الإنزيمات الأخرى التي تزيل "مفاتيح الإيقاف" أعلى. ويبدو أن هذا التحول في البيئة الكيميائية للخلية قد أدى إلى فتح التسلسلات الفيروسية، مما سمح بقراءتها والتعبير عنها. كما لاحظ الباحثون أن نشاط هذه التسلسلات الفيروسية ارتبط بقوة بالتعبير عن الجينات المشاركة في الالتهاب، مما يشير إلى وجود رابط مباشر بين الفيروسات المستيقظة والاستجابة الالتهابية للجسم.

وقد أصبح الارتباط بشدة المرض أكثر وضوحاً عندما فحص الباحثون نتائج سريرية محددة. فقد وجدوا أن مجموعة فرعية مكونة من ستة من هذه التسلسلات الفيروسية النشطة كانت مرتبطة بشكل خاص بالمرضى الذين يتطلب وضعهم دخول وحدة العناية المركزة. وكلما زاد النشاط المشترك لهذه التسلسلات الست، قلت الأيام التي يقضيها المريض في المستشفى دون الحاجة إلى رعاية، مما يشير إلى نتيجة سريرية أسوأ. علاوة على ذلك، عندما قارنوا بين مرضى كوفيد-19 الشديد وأشخاصاً يعانون من أعراض مماثلة ولكنهم فحصوا وكانت نتيجتهم سلبية للفيروس، وجدوا أن هذه التسلسلات الفيروسية المحددة كانت نشطة بشكل فريد لدى مرضى كوفيد-19. وهذا يشير إلى أن التنشيط هو سمة خاصة للشكل الشديد من المرض، وليس مجرد رد فعل عام لأي مرض.

ولعل الدليل الأكثر إقناعاً جاء من مراقبة كيفية استجابة الجسم للعلاج. فقد حلل الباحثون بيانات المرضى الذين تلقوا عقاراً يسمى "أناكينرا" (anakinra)، والذي يحظر إشارة التهابية محددة تُعرف باسم "إنترلوكين-1". وفي المرضى الذين استجابوا جيداً لهذا العلاج، انخفض نشاط بصمات التسلسلات الفيروسية بشكل كبير. وتوحي هذه النتيجة بأن الإشارات الالتهابية التي تقود المرض هي أيضاً المسؤولة عن إبقاء هذه الفيروسات القديمة نشطة. فعندما انخفض الالتهاب، تم إسكات الفيروسات بفعالية مرة أخرى، مما يعزز فكرة أن هذه التسلسلات الفيروسية هي جزء من الحلقة الالتهابية التي تضر بالمريض.

ولتحديد مكان حدوث ذلك بالضبط داخل الجسم، فحص الفريق بيانات الخلية الواحدة، والتي تسمح للعلماء برؤية النشاط الجيني في خلايا فردية بدلاً من خليط من خلايا كثيرة. واكتشفوا أن التسلسلات الفيروسية النشطة كانت تبرز بشكل أكبر في نوعين من الخلايا: الخلايا البلعمية (macrophages)، وهي خلايا مناعية تجوب الجسم بحثاً عن التهديدات، والخلايا السلفية الحمراء (erythroid precursor cells)، وهي خلايا في طور تطور خلايا الدم الحمراء. وفي هذه الخلايا المحددة، كان وجود التسلسلات الفيروسية النشطة مصحوباً بتعبير أعلى للجينات المتعلقة بإشارات إنذار الجهاز المناعي. وهذا يعني أنه داخل الخلايا نفسها التي كانت الأكثر نشاطاً في المرض، كانت الفيروسات المستيقظة تتعايش مع حالة مرتفعة من التأهب المناعي.

لا تدعي الدراسة أن هذه الفيروسات القديمة هي السبب الوحيد لكوفيد-19 الشديد، كما أنها لا تشير إلى أنها معدية بالطريقة التي يعمل بها فيروس حديث. بدلاً من ذلك، تشير النتائج إلى علاقة معقدة حيث يؤدي سعي الجسم لمحاربة الفيروس دون قصد إلى تحفيز تنشيط هذه العناصر الجينية الخاملة. وهذه العناصر، بدورها، تبدو وكأنها تضخم الاستجابة الالتهابية، مما يخلق حلقة تغذية راجعة تزيد من سوء المرض. ويقترح الباحثون أن هذه التسلسلات الفيروسية المحددة يمكن أن تعمل كعلامات لتحديد المرضى المعرضين لخطر النتائج الشديدة، وأن استهداف المسارات الالتهابية التي توقظها قد يوفر طرقاً جديدة لعلاج المرض. ومن خلال الكشف عن دور هذه البقايا الجينية القديمة، تقدم الدراسة منظوراً جديداً حول سبب معاناة بعض الأفراد من ردود فعل شديدة للغاية تجاه الفيروس، وتسلط الضل على طبقة خفية من بيولوجيتنا تصبح نشطة عندما نكون في أمس الحاجة للحماية.