Identification of endogenous retroviruses linked to IL-1-mediated immunopathology in severe COVID-19

Wenn ein Virus den menschlichen Körper befällt, reagiert das Immunsystem normalerweise mit einem präzisen, koordinierten Angriff. In schweren Fällen von COVID-19 kann dieser Abwehrmechanismus jedoch außer Kontrolle geraten und dazu führen, dass der Körper durch einen chaotischen Entzündungsschub das eigene Gewebe schädigt. Dieser gefährliche Zustand, bekannt als Immunpathologie, wird durch eine Flut von Signalproteinen angetrieben, die Immunzellen dazu auffordern anzugreifen, was häufig zu Atemversagen und Organschäden führt. Verborgen im menschlichen genetischen Code befinden sich uralte Überreste von Viren, die unsere Vorfahren vor Millionen von Jahren infizierten. Diese „endogenen retroviralen Elemente“ sind normalerweise unter Verschluss und stumm, aber unter bestimmten Stressbedingungen können sie erwachen. Wissenschaftler haben sich lange gefragt, ob diese schlafenden genetischen Geister eine Rolle bei modernen Krankheiten spielen, insbesondere bei der Art und Weise, wie das Immunsystem sich während schwerer Infektionen manchmal gegen sich selbst wendet.

Ein Forscherteam der University of British Columbia setzte sich zum Ziel zu untersuchen, ob diese uralten viralen Überreste während schwerer COVID-19-Verläufe aktiv sind und ob sie zu der gefährlichen Entzündung beitragen, die bei den schwerstkranken Patienten beobachtet wird. Durch die Analyse genetischer Daten aus dem Blut von Patienten mit schweren Krankheitsverläufen entdeckten die Wissenschaftler einen spezifischen Satz dieser ruhenden Viren, die aktiv geworden waren. Sie fanden heraus, dass diese viralen Sequenzen, wenn sie erwachten, eng mit denselben Entzündungswegen verknüpft waren, die bei schwerem COVID-19 den größten Schaden anrichten. Die Studie legt nahe, dass die Aktivierung dieser uralten genetischen Elemente nicht nur ein Nebenprodukt der Infektion ist, sondern ein potenzieller Treiber der schädlichen Überreaktion des Immunsystems.

Die Forscher begannen damit, große Datensätze von genetischem Material zu untersuchen, das aus dem Blut von Patienten mit schwerem COVID-19 entnommen wurde, und verglichen diese mit gesunden Personen. Sie suchten nach spezifischen Stellen im Genom, an denen diese uralten viralen Sequenzen in RNA transkribiert wurden, was ein Zeichen dafür ist, dass sie aktiv sind. Nachdem sie Signale herausgefiltert hatten, die von anderen nahegelegenen Genen stammen könnten, identifizierten sie dreiunddreißig unterschiedliche virale Orte, die in schweren Fällen signifikant aktiver waren als bei gesunden Menschen. Die Forscher nannten diese Sammlung die „schwere COVID-19-Signatur“. Diese aktiven viralen Sequenzen wurden über viele verschiedene Chromosomen hinweg gefunden und umfassten verschiedene Arten uralter Virusfamilien, was zeigt, dass dieses Phänomen nicht auf nur einen Typ genetischer Elemente beschränkt ist.

Um zu verstehen, warum diese Viren erwachten, untersuchte das Team die zelluläre Maschinerie, die für deren Stummschaltung verantwortlich ist. In einem gesunden Zustand nutzt der Körper spezifische Proteine, um diese viralen Sequenzen zu umhüllen und sie ausgeschaltet zu halten. Die Studie fand heraus, dass in Patienten mit schwerem COVID-19 die Mengen dieser stillenden Proteine niedriger waren, während andere Enzyme, die die „Aus“-Schalter entfernen, höher waren. Diese Verschiebung im chemischen Milieu der Zelle scheint die viralen Sequenzen freigeschaltet zu haben, was es ermöglichte, sie abzulesen und auszudrücken. Die Forscher stellten zudem fest, dass die Aktivität dieser viralen Sequenzen stark mit der Expression von Genen korrelierte, die an Entzündungen beteiligt sind, was auf eine direkte Verbindung zwischen den erwachenden Viren und der Entzündungsreaktion des Körpers hindeutet.

Die Verbindung zur Schwere der Erkrankung wurde noch deutlicher, als die Forscher spezifische klinische Ergebnisse untersuchten. Sie fanden heraus, dass eine Untergruppe von sechs dieser aktiven viralen Sequenzen besonders mit Patienten assoziiert war, die eine Aufnahme auf die Intensivstation benötigten. Je höher die kombinierte Aktivität dieser sechs Sequenzen war, desto weniger Tage blieb ein Patient ohne intensive Betreuung im Krankenhaus, was auf einen schlechteren klinischen Verlauf hindeutete. Darüber hinaus stellten sie bei einem Vergleich von Patienten mit schwerem COVID-19 mit ähnlichen Symptomen, die jedoch negativ auf das Virus getestet worden waren, fest, dass diese spezifischen viralen Sequenzen bei den COVID-19-Patienten einzigartig aktiv waren. Dies deutet darauf hin, dass die Aktivierung ein spezifisches Merkmal der schweren Form der Erkrankung ist und keine allgemeine Reaktion auf irgendeine Krankheit.

Der vielleicht überzeugendste Beweis kam aus der Betrachtung der Reaktion des Körpers auf eine Behandlung. Die Forscher analysierten Daten von Patienten, die ein Medikament namens Anakinra erhielten, welches ein spezifisches Entzündungssignal namens Interleukin-1 blockiert. Bei Patienten, die gut auf diese Behandlung ansprachen, sank die Aktivität der signifikanten viralen Sequenzen signifikant. Dieser Befund impliziert, dass die Entzündungssignale, die die Krankheit vorantreiben, auch für die Aufrechterhaltung der Aktivität dieser uralten Viren verantwortlich sind. Als die Entzündung reduziert wurde, wurden die Viren effektiv wieder verstummt, was die Idee verstärkt, dass diese viralen Sequenzen Teil des Entzündungszyklus sind, der dem Patienten schadet.

Um genau zu bestimmen, wo dies innerhalb des Körpers geschah, untersuchte das Team Einzelzelldaten, die es Wissenschaftlern ermöglichen, die Genaktivität in einzelnen Zellen statt in einer Mischung vieler Zellen zu sehen. Sie entdeckten, dass die aktiven viralen Sequenzen in zwei Zelltypen am prominentesten waren: Makrophagen, welche Immunzellen sind, die den Körper nach Bedrohungen absuchen, und erythroide Vorläuferzellen, welche sich entwickelnde rote Blutkörperchen. In diesen spezifischen Zellen ging das Vorhandensein der aktiven viralen Sequenzen mit einer höheren Expression von Genen einher, die mit den Alarmsignalen des Immunsystems zusammenhängen. Das bedeutet, dass innerhalb der Zellen, die am aktivsten an der Krankheit beteiligt waren, die erwachenden Viren mit einem erhöhten Zustand der Immunwachsamkeit koexistierten.

Die Studie behauptet nicht, dass diese uralten Viren die alleinige Ursache für schweres COVID-19 sind, noch legt sie nahe, dass sie auf die gleiche Weise infektiös sind wie ein modernes Virus. Stattdessen deuten die Ergebnisse auf eine komplexe Beziehung hin, bei der der Versuch des Körpers, das Virus zu bekämpfen, unbeabsichtigt die Aktivierung dieser ruhenden genetischen Elemente auslöst. Diese Elemente scheinen wiederum die Entzündungsreaktion zu verstärken und so einen Rückkopplungseffekt zu erzeugen, der die Krankheit verschlimmert. Die Forscher schlagen vor, dass diese spezifischen viralen Sequenzen als Marker dienen könnten, um Patienten mit einem Risiko für schwere Verläufe zu identifizieren, und dass die gezielte Bekämpfung der Entzündungswege, die sie aufwecken, neue Wege zur Behandlung der Krankheit eröffnen könnte. Durch die Aufdeckung der Rolle dieser uralten genetischen Überreste bietet die Studie eine neue Perspekticht darauf, warum manche Individuen solch schwere Reaktionen auf das Virus erleiden, und beleuchtet eine verborgene Ebene unserer eigenen Biologie, die aktiv wird, wenn wir am verwundbarsten sind.