Identification of endogenous retroviruses linked to IL-1-mediated immunopathology in severe COVID-19

Cuando un virus invade el cuerpo humano, el sistema inmunológico suele responder con un ataque preciso y coordinado. Sin embargo, en casos graves de COVID-19, este mecanismo de defensa puede entrar en un estado de sobreexcitación, provocando que el cuerpo dañe sus propios tejidos en una explosión caótica de inflamación. Este estado peligroso, conocido como inmunopatología, es impulsado por una inundación de proteínas de señalización que ordenan a las células inmunitarias atacar, lo que a menudo conduce a la insuficiencia respiratoria y al daño de los órganos. Ocultos dentro del código genético humano se encuentran remanentes antiguos de virus que infectaron a nuestros ancestros hace millones de años. Estos "retrovirus endógenos" están normalmente bloqueados y silenciosos, pero bajo ciertas condiciones de estrés, pueden despertar. Los científicos se han preguntado durante mucho tiempo si estos fantasmas genéticos durmientes juegan un papel en las enfermedades modernas, particularmente en la forma en que el sistema inmunológico a veces se vuelve contra sí mismo durante infecciones graves.

Un equipo de investigadores de la Universidad de Columbia Británica se propuso investigar si estos remanentes virales antiguos están activos durante el COVID-19 grave y si contribuyen a la peligrosa inflamación observada en los pacientes más graves. Al analizar datos genéticos de la sangre de pacientes con enfermedad grave, los científicos descubrieron un conjunto específico de estos virus latentes que se habían vuelto activos. Encontraron que cuando estas secuencias virales despertaban, estaban estrechamente vinculadas a las mismas vías inflamatorias que causan el mayor daño en los casos graves de COVID-19. El estudio sugiere que la activación de estos elementos genéticos antiguos no es solo un efecto secundido de la infección, sino un posible motor de la reacción exagerada y dañina del sistema inmunológico.

Los investigadores comenzaron examinando grandes conjuntos de datos de material genético tomado de la sangre de pacientes con COVID-19 grave y comparándolos con individuos sanos. Buscaban ubicaciones específicas en el genoma donde estas secuencias virales antiguas estaban siendo transcritas en ARN, una señal de que estaban activas. Tras filtrar las señales que podrían haber provenido de otros genes cercanos, identificaron treinta y tres ubicaciones virales distintas que eran significativamente más activas en casos graves que en personas sanas. Los investigadores llamaron a esta colección la "firma de COVID-19 grave". Estas secuencias virales activas se encontraron en muchos cromosomas diferentes e incluyeron varios tipos de familias virales antiguas, lo que demuestra que el fenómeno no se limitaba a un solo tipo de elemento genético.

Para comprender por qué estos virus despertaron, el equipo analizó la maquinaria celular responsable de mantenerlos en silencio. En un estado saludable, el cuerpo utiliza proteínas específicas para recubrir estas secuencias virales y mantenerlas apagadas. El estudio encontró que en pacientes con COVID-19 grave, los niveles de estas proteínas de silenciamiento eran más bajos, mientras que otras enzimas que eliminan los interruptores de "apagado" eran más altas. Este cambio en el entorno químico de la célula parece haber desbloqueado las secuencias virales, permitiendo que sean leídas y expresadas. Los investigadores también observaron que la actividad de estas secuencias virales se correlacionaba fuertemente con la expresión de genes involucrados en la inflamación, lo que sugiere un vínculo directo entre los virus que despiertan y la respuesta inflamatoria del cuerpo.

La conexión con la gravedad de la enfermedad se volvió aún más clara cuando los investigadores observaron resultados clínicos específicos. Encontraron que un subconjunto de seis de estas secuencias virales activas estaba particularmente asociado con pacientes que requerían ingreso en la unidad de cuidados intensivos. Cuanto mayor era la actividad combinada de estas seis secas, menores eran los días que un paciente permanecía en el hospital sin necesidad de cuidados, lo que indicaba un peor resultado clínico. Además, cuando compararon a pacientes con COVID-19 grave con aquellos que tenían síntomas similares pero dieron negativo para el virus, encontraron que estas secuencias virales específicas estaban únicamente activas en los pacientes con COVID-19. Esto sugiere que la activación es una característica específica de la forma grave de la enfermedad, y no una reacción general a cualquier enfermedad.

Quizás la evidencia más convincente provino de observar cómo responde el cuerpo al tratamiento. Los investigadores analizaron datos de pacientes que recibieron un fármaco llamado anakinra, que bloquea una señal inflamatoria específica conocida como interleucina-1. En los pacientes que respondieron bien a este tratamiento, la actividad de las secuencias virales de la firma disminuyó significativamente. Este hallazgo implica que las señales inflamatorias que impulsan la enfermedad también son responsables de mantener estos virus antiguos activos. Cuando la inflamación se redujo, los virus fueron efectivamente silenciados de nuevo, reforzando la idea de que estas secuencias virales son parte del ciclo inflamatorio que daña al paciente.

Para precisar exactamente dónde estaba ocurriendo esto dentro del cuerpo, el equipo examinó datos de célula única, lo que permite a los científicos ver la actividad genética en células individuales en lugar de una mezcla de muchas. Descubrieron que las secuencias virales activas eran más prominentes en dos tipos de células: los macrófagos, que son células inmunitarias que patrullan el cuerpo en busca de amenazas, y las células precursoras eritroides, que son glóbulos rojos en desarrollo. En estas células específicas, la presencia de las secuencias virales activas estuvo acompañada de una mayor expresión de genes relacionados con las señales de alarma del sistema inmunológico. Esto significa que, dentro de las mismas células que estaban más activas en la enfermedad, los virus que despiertan coexistían con un estado de alerta inmunitaria intensificado.

El estudio no afirma que estos virus antiguos sean la causa única del COVID-19 grave, ni sugiere que sean infecciosos de la misma manera que un virus moderno. En cambio, los hallazgos apuntan a una relación compleja en la que el intento del cuerpo por combatir el virus desencadena inadvertidamente la activación de estos elementos genéticos latentes. Estos elementos, a su vez, parecen amplificar la respuesta inflamatoria, creando un bucle de retroalimentación que empeora la enfermedad. Los investigadores proponen que estas secuencias virales específicas podrían servir como marcadores para identificar a pacientes en riesgo de resultados graves, y que atacar las vías inflamatorias que las despiertan podría ofrecer nuevas formas de tratar la enfermedad. Al desentrañar el papel de estos remanentes genéticos antiguos, el estudio proporciona una nueva perspectiva sobre por qué algunos individuos sufren reacciones tan graves al virus, destacando una capa oculta de nuestra propia biología que se activa cuando somos más vulnerables.