Identification of endogenous retroviruses linked to IL-1-mediated immunopathology in severe COVID-19
本研究确定了在重症 COVID-19 中被激活的特定内源性逆转录病毒位点，这些位点与疾病严重程度及 ICU 入院率相关联，并将它们的表达与 IL-1 介导的免疫病理作用以及红系细胞和巨噬细胞中增强的先天免疫反应联系起来。
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当病毒入侵人体时，免疫系统通常会做出精准且协调的攻击响应。然而，在重症 COVID-19 病例中，这种防御机制可能会过度运转，导致身体在混乱的炎症爆发中损伤自身的组织。这种被称为免疫病理学的危险状态，是由大量向免疫细胞发出攻击指令的信号蛋白驱动的，往往会导致呼吸衰竭和器官损伤。在人类遗传密码中，隐藏着数百万年前感染我们祖先的病毒遗迹。这些“内源性逆转录病毒”通常处于锁定和沉默状态，但在某些压力条件下，它们可能会苏醒。科学家们长期以来一直想知道，这些沉睡的遗传幽灵是否在现代疾病中发挥作用，特别是在免疫系统有时会转向攻击自身的情况下。
不列支维尼亚大学的一组研究人员致力于调查这些古老的病毒遗迹在重症 COVID-19 期间是否活跃，以及它们是否导致了最严重的患者所表现出的危险炎症。通过分析来自重症患者血液的遗传数据，科学家们发现了一组特定的、已经变得活跃的这些沉睡病毒。他们发现，当这些病毒序列苏醒时，它们与导致重症 COVID-19 最严重损伤的相同炎症通路紧密相关。研究表明，这些古老遗传元件的激活不仅是感染的副作用，而且可能是免疫系统有害过度反应的一个潜在驱动因素。
研究人员首先通过检查从重症 COVID-19 患者血液中获取的大型遗传物质数据集，并将其与健康个体进行对比。他们正在寻找基因组中这些古老病毒序列被转录成 RNA 的特定位置，这是它们处于活跃状态的标志。在过滤掉可能来自其他邻近基因的信号后，他们确定了三十三个明显的病毒位置，这些位置在重症病例中的活跃程度显著高于健康人群。研究人员将这一集合称为“重症 COVID-19 特征”。这些活跃的病毒序列分布在许多不同的染色体上，并包括各种类型的古老病毒家族，表明这一现象并不局限于某种特定类型的遗传元件。
为了理解为什么这些病毒会苏醒，团队研究了负责保持它们沉默的细胞机制。在健康状态下，身体使用特定的蛋白质来包裹这些病毒序列并使其保持关闭状态。研究发现，在重症 COVID-19 患者中，这些沉默蛋白的水平较低，而其他移除“关闭”开关的酶则较高。这种细胞化学环境的变化似乎解锁了这些病毒序列，使它们能够被读取和表达。研究人员还注意到，这些病毒序列的活性与涉及炎症的基因表达强相关，这表明苏醒的病毒与身体的炎症反应之间存在直接联系。
当研究人员观察特定的临床结果时，这种与疾病严重程度的联系变得更加清晰。他们发现，有六个活跃病毒序列组成的子集与需要进入重症监护室（ICU）的患者特别相关。这六个序列的综合活性越高，患者在不需要护理的情况下留在医院的天数就越少，表明临床预后越差。此外，当他们将重症 COVID-19 患者与患有类似症状但检测为病毒阴性的患者进行比较时，发现这些特定的病毒序列在 COVID-19 患者中具有独特的活跃性。这表明这种激活是重症形式的特有特征，而非对任何疾病的普遍反应。
或许最令人信服的证据来自于观察身体对治疗的反应。研究人员分析了接受名为 anakinra 的药物治疗的患者数据，该药物可以阻断一种被称为白细胞介素-1 的特定炎症信号。在对该治疗有良好反应的患者中，特征性病毒序列的活性显著下降。这一发现意味着，驱动疾病的炎症信号同时也负责保持这些古老病毒的活跃。当炎症降低时，这些病毒实际上再次被沉默，这进一步证实了这些病毒序列是造成患者伤害的炎症循环的一部分。
为了精确确定这发生在体内的什么位置，团队检查了单细胞数据，单细胞技术允许科学家在单个细胞层面观察基因活动，而不是观察许多细胞的混合物。他们发现，活跃的病毒序列在两种细胞中最为显著：巨噬细胞（一种在体内巡逻威胁的免疫细胞）和红细胞前体细胞（正在发育的红细胞）。在这些特定细胞中，活跃的病毒序列伴随着与免疫系统警报信号相关的基因的高表达。这意味着，在那些对疾病反应最活跃的细胞内部，苏醒的病毒正与高度警觉的免疫状态共存。
这项研究并不声称这些古老病毒是重症 COVID-19 的唯一原因，也不暗示它们像现代病毒那样具有传染性。相反，研究结果指向了一种复杂的联系：身体对抗病毒的尝试无意中触发了这些沉睡遗传元件的激活。这些元件反过来似乎放大了炎症反应，形成了一个加剧疾病的反馈循环。研究人员提出，这些特定的病毒序列可以作为识别有重症风险患者的标志物，并且针对那些唤醒它们的炎症通路进行干预，可能会为治疗该疾病提供新途径。通过揭示这些古老遗传遗迹的作用，这项研究为为什么有些人会对病毒产生如此严重的反应提供了新的视角，凸显了当我们最为脆弱时，自身生物学中一个隐藏的层面会被激活。
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