Identification of endogenous retroviruses linked to IL-1-mediated immunopathology in severe COVID-19

Quando un virus invade il corpo umano, il sistema immunitario risponde solitamente con un attacco preciso e coordinato. Tuttavia, nei casi gravi di COVID-19, questo meccanismo di difesa può andare fuori controllo, causando al corpo danni ai propri tessuti in un caos di infiammazione. Questo stato pericoloso, noto come immunopatologia, è guidato da un'ondata di proteine di segnalazione che dicono alle cellule immunitarie di attaccare, portando spesso all'insufficienza respiratoria e al danno agli organi. Nascosti all'interno del codice genetico umano si trovano antichi resti di virus che hanno infettato i nostri antenati milioni di anni fa. Questi "retrovirus endogeni" sono normalmente bloccati e silenziosi, ma sotto certe condizioni di stress, possono risvegliarsi. Gli scienziati si sono da tempo chiesti se questi fantasmi genetici dormienti giochino un ruolo nelle malattie moderne, in particolare nel modo in cui il sistema immunitario a volte si volta contro se stesso durante le infezioni gravi.

Un team di ricercatori dell'Università della Columbia Britannica ha intrapreso un'indagine per verificare se questi antichi resti virali siano attivi durante il COVID-19 grave e se contribuiscano alla pericolosa infiammazione osservata nei pazienti più gravi. Analizzando i dati genetici dal sangue di pazienti con malattia grave, gli scienziati hanno scoperto un set specifico di questi virus dormienti che erano diventati attivi. Hanno scoperto che quando queste sequenze virali si risvegliavano, erano strettamente collegate alle stesse vie infiammatorie che causano i danni maggiori nel COVID-19 grave. Lo studio suggerisce che l'attivazione di questi elementi genetici antichi non sia solo un effetto collaterale dell'infezione, ma un potenziale motore della reazione eccessiva e dannosa del sistema immunitario.

I ricercatori hanno iniziato esaminando grandi dataset di materiale genetico prelevato dal sangue di pazienti con COVID-19 grave e confrontandoli con individui sani. Cercavano posizioni specifiche nel genoma dove queste antiche sequenze virali venivano trascritte in RNA, un segno che fossero attive. Dopo aver filtrato i segnali che avrebbero potuto provenire da altri geni vicini, hanno identificato trentatré distinte posizioni virali che erano significativamente più attive nei casi gravi rispetto alle persone sane. I ricercatori hanno chiamato questa collezione "firma del COVID-19 grave". Queste sequenze virali attive sono state trovate in molti cromosomi diversi e includevano vari tipi di famiglie virali antiche, dimostrando che il fenomeno non era limitato a un solo tipo di elemento genetico.

Per capire perché questi virus si fossero risvegliati, il team ha esaminato il macchinario cellulare responsabile del mantenerli silenziosi. In uno stato sano, il corpo utilizza proteine specifiche per rivestire queste sequenze virali e mantenerle spente. Lo studio ha scoperto che nei pazienti con COVID-19 grave, i livelli di queste proteine di silenziamento erano più bassi, mentre altri enzimi che rimuovono gli interruttori di "spegnimento" erano più alti. Questo cambiamento nell'ambiente chimico della cella sembra aver sbloccato le sequenze virali, permettendo loro di essere lette ed espresse. I ricercatori hanno anche notato che l'attività di queste sequenze virali correla fortemente con l'espressione di geni coinvolti nell'infiammazione, suggerendo un legame diretto tra i virus risvegliati e la risposta infiammatoria del corpo.

La connessione con la gravità della malattia è diventata ancora più chiara quando i ricercatori hanno esaminato specifici esiti clinici. Hanno scoperto che un sottoinsieme di sei di queste sequenze virali attive era particolarmente associato a pazienti che richiedevano l'ammissione in terapia intensiva. Più alta era l'attività combinata di queste sei sequenze, minori erano i giorni in cui un paziente rimaneva in ospedale senza necessità di cure, indicando un esito clinico peggiore. Inoltre, confrontando i pazienti con COVID-19 grave con quelli che presentavano sintomi simili ma risultavano negativi al virus, hanno scoperto che queste specifiche sequenze virali erano unicamente attive nei pazienti con COVID-19. Ciò suggerisce che l'attivazione sia una caratteristica specifica della forma grave della malattia, piuttosto che una reazione generale a qualsiasi malattia.

Forse l'evidenza più convincente è arrivata dall'osservare come il corpo risponde al trattamento. I ricercatori hanno analizzato i dati di pazienti che hanno ricevuto un farmaco chiamato anakinra, che blocca un segnale infiammatorio specifico noto come interleuchina-1. Nei pazienti che hanno risposto bene a questo trattamento, l'attività delle sequenze virali della firma è diminuita significativamente. Questa scoperta implica che i segnali infiammatori che guidano la malattia sono anche responsabili del mantenere attivi questi antichi virus. Quando l'infiammazione è stata ridotta, i virus sono stati efficacemente silenziati di nuovo, rafforzando l'idea che queste sequenze virali facciano parte del ciclo infiammatorio che danneggia il paziente.

Per individuare esattamente dove ciò stesse accadendo all'interno del corpo, il team ha esaminato dati a singola cellula, che permettono agli scienziati di vedere l'attività genica in singole cellule piuttosto che in un insieme di molte. Hanno scoperto che le sequenze virali attive erano più prominenti in due tipi di cellule: i macrofagi, cellule immunitarie che pattugliano il corpo alla ricerca di minacce, e le cellule precursori eritroidi, che sono cellule in via di sviluppo dei globuli rossi. In queste cellule specifiche, la presenza delle sequenze virali attive era accompagnata da una maggiore espressione di geni relativi ai segnali di allarme del sistema immunitario. Ciò significa che, all'interno delle stesse cellule che erano più attive nella malattia, i virus risvegliati coesistevano con uno stato di allerta immunitaria elevato.

Lo studio non afferma che questi antichi virus siano la causa esclusiva del COVID-19 grave, né suggerisce che siano infettivi nel modo in cui lo è un virus moderno. Invece, i risultati indicano una relazione complessa in cui il tentativo del corpo di combattere il virus innesca involontariamente l'attivazione di questi elementi genetici dormienti. Questi elementi, a loro volta, sembrano amplificare la risposta infiammatoria, creando un ciclo di feedback che aggrava la malattia. I ricercatori propongono che queste specifiche sequenze virali potrebbero servire come marcatori per identificare i pazienti a rischio di esiti gravi e che mirare alle vie infiammatorie che le risvegliano potrebbe offrire nuovi modi per trattare la malattia. Svelando il ruolo di questi antichi resti genetici, lo studio fornisce una nuova prospettiva sul perché alcuni individui soffrano reazioni così gravi, evidenziando uno strato nascosto della nostra stessa biologia che diventa attivo quando siamo più vulnerabili.