Identification of endogenous retroviruses linked to IL-1-mediated immunopathology in severe COVID-19

Quando um vírus invade o corpo humano, o sistema imunológico geralmente responde com um ataque preciso e coordenado. No entanto, em casos graves de COVID-19, esse mecanismo de defesa pode entrar em sobrecarga, fazendo com que o corpo danifique seus próprios tecidos em uma explosão caótica de inflamação. Esse estado perigoso, conhecido como imunopatologia, é impulsionado por uma inundação de proteínas de sinalização que dizem às células imunológicas para atacar, levando frequentemente à insuficiência respiratória e danos aos órgãos. Escondidos dentro do código genético humano estão remanescentes antigos de vírus que infectaram nossos ancestrais há milhões de anos. Esses "retrovírus endógenos" estão normalmente bloqueados e silenciosos, mas sob certas condições de estresse, eles podem despertar. Cientistas há muito se perguntam se esses fantasmas genéticos adormecidos desempenham um papel nas doenças modernas, particularmente na maneira como o sistema imunológico às vezes se volta contra si mesmo durante infecções graves.

Uma equipe de pesquisadores da Universidade da Colúmbia Britânica propôs-se a investigar se esses remanescentes virais antigos estão ativos durante a COVID-19 grave e se contribuem para a inflamação perigosa observada nos pacientes mais doentes. Ao analisar dados genéticos do sangue de pacientes com doença grave, os cientistas descobriram um conjunto específico desses vírus dormentes que se tornaram ativos. Eles descobriram que, quando essas sequências virais despertavam, elas estavam intimamente ligadas às mesmas vias inflamatórias que causam a maior parte dos danos na COVID-19 grave. O estudo sugere que a ativação desses elementos genéticos antigos não é apenas um efeito colateral da infecção, mas um potencial motor da reação exagerada e prejudicial do sistema imunológico.

Os pesquisadores começaram examinando grandes conjuntos de dados de material genético retirado do sangue de pacientes com COVID-19 grave e comparando-os com indivíduos saudáveis. Eles procuravam por locais específicos no genoma onde essas sequências virais antigas estavam sendo transcritas em RNA, um sinal de que estavam ativas. Após filtrar sinais que poderiam ter vindo de outros genes próximos, identificaram trinta e três locais virais distintos que estavam significativamente mais ativos em casos graves do que em pessoas saudáveis. Os pesquisadores chamaram essa coleção de "assinatura de COVID-19 grave". Essas sequências virais ativas foram encontradas em muitos cromossomos diferentes e incluíram vários tipos de famílias virais antigas, mostrando que o fenômeno não se limitava a apenas um tipo de elemento genético.

Para entender por que esses vírus despertaram, a equipe examinou a maquinaria celular responsável por mantê-los silenciosos. Em um estado saudável, o corpo usa proteínas específicas para revestir essas sequências virais e mantê-las desligadas. O estudo descobriu que, em pacientes com COVID-19 grave, os níveis dessas proteínas de silenciamento eram menores, enquanto outras enzimas que removem os interruptores de "desligado" eram mais altas. Essa mudança no ambiente químico da célula parece ter desbloqueado as sequências virais, permitindo que fossem lidas e expressas. Os pesquisadores também observaram que a atividade dessas sequências virais correlacionava-se fortemente com a expressão de genes envolvidos na inflamação, sugerindo uma ligação direta entre os vírus despertos e a resposta inflamatória do corpo.

A conexão com a gravidade da doença tornou-se ainda mais clara quando os pesquisadores observaram desfechos clínicos específicos. Eles descobriram que um subconjunto de seis dessas sequências virais ativas estava particularmente associado a pacientes que necessitavam de admissão na unidade de terapia intensiva. Quanto maior a atividade combinada dessas seis sequências, menos dias o paciente permanecia no hospital sem precisar de cuidados, indicando um desfecho clínico pior. Além disso, quando compararam pacientes com COVID-19 grave a pacientes que apresentavam sintomas semelhantes, mas testaram negativo para o vírus, descobriram que essas sequências virais específicas estavam unicamente ativas nos pacientes com COVID-19. Isso sugere que a ativação é uma característica específica da forma grave da doença, e não uma reação geral a qualquer enfermidade.

Talvez a evidência mais convincente tenha vindo da observação de como o corpo responde ao tratamento. Os pesquisadores analisaram dados de pacientes que receberam um medicamento chamado anakinra, que bloqueia um sinal inflamatório específico conhecido como interleucina-1. Em pacientes que responderam bem a este tratamento, a atividade das sequências virais da assinatura caiu significativamente. Essa descoberta implica que os sinais inflamatórios que impulsionam a doença também são responsáveis por manter esses vírus antigos ativos. Quando a inflamação foi reduzida, os vírus foram efetivamente silenciados novamente, reforçando a ideia de que essas sequências virais fazem parte do ciclo inflamatório que prejudica o paciente.

Para identificar exatamente onde isso estava ocorrendo dentro do corpo, a equipe examinou dados de célula única, que permitem aos cientistas ver a atividade gênica em células individuais, em vez de uma mistura de muitas. Eles descobriram que as sequências virais ativas eram mais proeminentes em dois tipos de células: macrófagos, que são células imunológicas que patrulham o corpo em busca de ameaças, e células precursoras eritroides, que são células em desenvolvimento de glóbulos vermelhos. Nessas células específicas, a presença das sequências virais ativas era acompanhada por uma maior expressão de genes relacionados aos sinais de alarme do sistema imunológico. Isso significa que, dentro das próprias células que estavam mais ativas na doença, os vírus despertos coexistiam com um estado de alerta imunológica intensificado.

O estudo não afirma que esses vírus antigos sejam a causa exclusiva da COVID-19 grave, nem sugere que sejam infecciosos da mesma forma que um vírus moderno é. Em vez disso, as descobertas apontam para uma relação complexa onde a tentativa do corpo de combater o vírus desencadeia inadvertidamente a ativação desses elementos genéticos dormentes. Esses elementos, por sua vez, parecem amplificar a resposta inflamatória, criando um ciclo de feedback que agrava a doença. Os pesquisadores propõem que essas sequências virais específicas poderiam servir como marcadores para identificar pacientes em risco de desfechos graves e que visar as vias inflamatórias que as despertam pode oferecer novas formas de tratar a doença. Ao desvendar o papel desses remanescentes genéticos antigos, o estudo fornece uma nova perspectiva sobre o porquê de alguns indivíduos sofrerem reações tão severas ao vírus, destacando uma camada oculta de nossa própria biologia que se torna ativa quando estamos mais vulneráveis.