Identification of endogenous retroviruses linked to IL-1-mediated immunopathology in severe COVID-19

Wanneer een virus het menselijk lichaam binnendringt, reageert het immuunsysteem gewoonlijk met een precieze, gecoördineerde aanval. Echter, in ernstige gevallen van COVID-19 kan dit verdedigingsmechanisme in een overdrive raken, waardoor het lichaam zijn eigen weefsels beschadigt door een chaotische uitbarsting van ontsteking. Deze gevaarlijke staat, bekend als immunopathologie, wordt gedreven door een vloedgolf aan signaalproteïnen die immuuncellen opdracht geven aan te vallen, wat vaak leidt tot ademhalingsfalen en orgaanschade. Verborgen in de menselijke genetische code bevinden zich oude overblijfselen van virussen die miljoenen jaren geleden onze voorouders infecteerden. Deze "endogene retrovirussen" zijn normaal gesproken op slot en stil, maar onder bepaalde stressomstandigheden kunnen ze ontwaken. Wetenschappers vragen zich al lang af of deze slapende genetische spoken een rol spelen bij moderne ziekten, met name in de manier waarop het immuunsysteem zichzelf soms tegen zichzelf keert tijdens ernstige infecties.

Een team onderzoekers aan de Universiteit van British Columbia begon een onderzoek naar de vraag of deze oude virale overblijfselen actief zijn tijdens ernstige COVID-19 en of ze bijdragen aan de gevaarlijke ontsteking die wordt gezien bij de ziekste patiënten. Door genetische gegevens uit het bloed van patiënten met ernstige ziekte te analyseren, ontdekten de wetenschappers een specifieke set van deze slapende virussen die actief waren geworden. Ze ontdekten dat wanneer deze virale sequenties ontwaakten, ze nauw verbonden waren met dezelfde ontstekingspaden die de meeste schade veroorzaken bij ernstige COVID-19. De studie suggereert dat de activatie van deze oude genetische elementen niet slechts een bijeffect van de infectie is, maar een potentiële drijfveer van de schadelijke overreactie van het immuunsysteem.

De onderzoekers begonnen met het onderzoeken van grote datasets van genetisch materiaal afkomstig uit het bloed van patiënten met ernstige COVID-19 en vergeleken deze met gezonde individuen. Ze zochten naar specifieke locaties in het genoom waar deze oude virale sequenties werden getranscribeerd naar RNA, een teken dat ze actief waren. Na het filteren van signalen die van andere nabijgelegen genen hadden kunnen komen, identificeerden ze drieëndertig verschillende virale locaties die aanzienlijk actiever waren in ernstige gevallen dan bij gezonde mensen. De onderzoekers noemden deze collectie de "ernstige COVID-19 signatuur". Deze actieve virale sequenties werden gevonden over vele verschillende chromosomen en bevatten diverse soorten oude virale families, wat aantoont dat het fenomeen niet beperkt is tot slechts één type genetisch element.

Om te begrijpen waarom deze virussen ontwaakten, bekeken het team de cellulaire machinerie die verantwoordelijk is voor het stilhouden van hen. In een gezonde staat gebruikt het lichaam specifieke eiwitten om deze virale sequenties te omhullen en ze uit te schakelen. De studie vond dat in patiënten met ernstige COVID-19 de niveaus van deze stilleggingsproteïnen lager waren, terwijl andere enzymen die de "uit-schakelaars" verwijderen hoger waren. Deze verschuiving in de chemische omgeving van de cel lijkt de virale sequenties te hebben ontgrendeld, waardoor ze gelezen en tot expressie gebracht kunnen worden. De onderzoekers merkten ook op dat de activiteit van deze virale sequenties sterk correleerde met de expressie van genen die betrokken zijn bij ontsteking, wat wijst op een directe link tussen de ontwakende virussen en de ontstekingsreactie van het lichaam.

De connectie met de ernst van de ziekte werd nog duidelijker toen de onderzoekers keken naar specifieke klinische uitkomsten. Ze ontdekten dat een subset van zes van deze actieve virale sequenties bijzonder geassocieerd was met patiënten die een opname op de intensive care vereisten. Hoe hoger de gecombineerde activiteit van deze zes sequenties, hoe minder dagen een patiënt in het ziekenhuis kon blijven zonder intensieve zorg nodig te hebben, wat duidt op een slechtere klinische uitkomst. Bovendien, toen ze patiënten met ernstige COVID-19 vergeleken met patiënten die vergelijkbare symptomen hadden maar negatief testten op het virus, vonden ze dat deze specifieke virale sequenties uniek actief waren in de COVID-19-patiënten. Dit suggereert dat de activatie een specifiek kenmerk is van de ernstige vorm van de ziekte, en geen algemene reactie op een andere ziekte.

Misschien wel het meest overtuigende bewijs kwam van het kijken naar hoe het lichaam reageert op behandeling. De onderzoekers analyseerden gegevens van patiënten die een medicijn genaamd anakinra ontvingen, dat een specifiek ontstekingssignaal blokkeert dat bekend staat als interleukine-1. Bij patiënten die goed reageerden op deze behandeling, daalde de activiteit van de signatuur virale sequenties aanzienlijk. Deze bevinding impliceert dat de ontstekingssignalen die de ziekte drijven, ook verantwoordelijk zijn voor het actief houden van deze oude virussen. Wanneer de ontsteking werd verminderd, werden de virussen effectief weer tot zwijgen gebracht, wat het idee versterkt dat deze virale sequenties deel uitmaken van de ontstekingscyclus die de patiënt schaadt.

Om precies te bepalen waar dit binnen het lichaam gebeurde, onderzocht het team single-cell data, wat wetenschappers in staat stelt om genactiviteit in individuele cellen te zien in plaats van een mengsel van vele cellen. Ze ontdekten dat de actieve virale sequenties het meest prominent aanwezig waren in twee typen cellen: macrofagen, die immuuncellen zijn die het lichaam afzoeken naar bedreigingen, en erytroïde precursorcellen, die zich ontwikkelen tot rode bloedcellen. In deze specifieke cellen ging de aanwezigheid van de actieve virale sequenties gepaard met een hogere expressie van genen die gerelateerd zijn aan de alarmsignalen van het immuunsysteem. Dit betekent dat binnen de cellen die het meest actief waren in de ziekte, de ontwakende virussen samen bestonden met een verhoogde staat van immuun alertheid.

De studie beweert niet dat deze oude virussen de enige oorzaak zijn van ernstige COVID-19, noch suggereert het dat ze infectieus zijn op de manier waarop een modern virus dat is. In plaats daarvan wijzen de bevindingen op een complexe relatie waarbij de poging van het lichaam om het virus te bestrijden onbedoeld de activatie van deze slapende genetische elementen triggert. Deze elementen lijken op hun beurt de ontstekingsreactie te versterken, waardoor een feedbackloop ontstaat die de ziekte verergert. De onderzoekers stellen voor dat deze specifieke virale sequenties kunnen dienen als markers om patiënten te identificeren die een risico lopen op ernstige uitkomsten, en dat het gericht aanpakken van de ontstekingspaden die hen wakker maken een nieuwe manier kan bieden om de ziekte te behandelen. Door de rol van deze oude genetische overblijfselen te onthullen, biedt de studie een nieuw perspectief op waarom sommige individuen zulke ernstige reacties op het virus ervaren, waarbij een verborgen laag van onze eigen biologie wordt belicht die actief wordt wanneer we het meest kwetsbaar zijn.