Identification of endogenous retroviruses linked to IL-1-mediated immunopathology in severe COVID-19

ウイルスが人体に侵入すると、免疫系は通常、精密かつ協調的な攻撃で応戦します。しかし、新型コロナウイルス感染症（COVID-19）の重症例では、この防御メカニズムが過剰に働き、制御不能な炎症の爆発によって、体が自らの組織を損傷させてしまうことがあります。免疫病理学として知られるこの危険な状態は、免疫細胞に攻撃を命じるシグナル伝達タンパク質の氾濫によって引き起こされ、しばしば呼吸不全や臓器損傷を招きます。ヒトの遺伝暗号の中には、数百万年前に私たちの祖先を感染させたウイルスの古代の残骸が隠されています。これらの「内因性レトロウイルス」は、通常は封印され沈黙していますが、特定のストレス条件下では目覚めることがあります。科学者たちは、これら眠れる遺伝的な亡霊が、特に免疫系が深刻な感染症の際に自らに牙をむく過程において、どのような役割を果たしているのかを長年疑問に思ってきました。

ブリティッシュコロンビア大学の研究チームは、これらの古代のウイルス残骸が重症のCOVID-19において活動しているのか、そしてそれらが最も深刻な患者に見られる危険な炎症に寄与しているのかを調査するために調査を開始しました。患者の血液から得られた遺伝データの解析を通じて、科学者たちは、活動状態になった特定のこれら休眠中のウイルス群を発見しました。彼らは、これらのウイルス配列が目覚めると、重症のCOVID-19において最も大きなダメージを与える炎症経路と密接に関連していることを突き止めました。この研究は、これら古代の遺伝要素の活性化が、単なる感染症の副産物ではなく、免疫系の有害な過剰反応を駆動する潜在的な要因であることを示唆しています。

研究者たちはまず、重症のCOVID-19患者の血液から採取された膨大な遺伝物質のデータセットを調べ、それを健康な個人と比較することから始めました。彼らは、ゲノム内の特定の箇所において、これらの古代のウイルス配列がRNAへと転写されている、つまり活動しているサインを探していました。近くにある他の遺伝子に由来する可能性のある信号を排除した後、彼らは、健康な人々よりも重症例において有意に活動的であった33の明確なウイルス領域を特定しました。研究者たちはこのコレクションを「重症COVID-19シグネチャー」と呼びました。これらの活動的なウイルス配列は多くの異なる染色体にわたって存在し、さまざまな種類の古代ウイルス科を含んでおり、この現象が単一の遺伝要素に限定されないものであることを示していました。

なぜこれらのウイルスが目覚めたのかを理解するために、チームはこれらを沈黙させておくための細胞内の仕組みに着目しました。健康な状態では、体は特定のタンパク質を用いてこれらのウイルス配列を覆い、オフの状態に保っています。研究によれば、重症のCOVID-19患者においては、これらの抑制タンパク質のレベルが低下する一方で、「オフ」のスイッチを取り除く他の酵素が高まっていました。細胞内の化学的環境の変化が、このウイルス配列のロックを解除し、それらが読み取られ、発現することを可能にしたと考えられます。また、研究者たちは、これらウイルス配列の活動が炎症に関与する遺伝子の発現と強く相関していることにも注目し、これは目覚めたウイルスと体の炎症反応との間に直接的なつながりがあることを示唆しています。

疾患の重症度との関連性は、研究者が特定の臨床結果を調査したことでさらに明確になりました。彼らは、活動的な6つのウイルス配列のサブセットが、集中治療室（ICU）への入院を必要とした患者と特に強く関連していることを見出しました。これら6つの配列の複合的な活動が高ければ高いほど、患者がケアを必要とせずに病院に滞在できる日数が少なくなり、これは臨床的な経過が悪いことを示しています。さらに、重症のCOVID-19患者を、症状は似ているもののウイルス検査で陰性であった患者と比較したところ、これらの特定のウイルス配列はCOVID-19患者においてのみ特異的に活動していることが分かりました。このことは、この活性化が単なる一般的な疾患への反応ではなく、重症のCOVID-19に特有の特徴であることを示唆しています。

おそらく最も説得力のある証拠は、体が治療に対してどのように反応するかを観察した際に得られました。研究者たちは、インターロイキン-1として知られる特定の炎症シグナルをブロックするアナキンラという薬を投与された患者のデータを分析しました。この治療によく反応した患者では、シグネチャーとなるウイルス配列の活動が著しく低下しました。この発見は、疾患を駆動している炎症シグナルが、これら古代のウイルスを活動状態に保つ原因でもあることを示唆しています。炎症が抑制されると、ウイルスは事実上再び沈黙し、これらのウイルス配列が患者を苦しめる炎症サイクルの一部であるという考えを補強しました。

これが体内のどこで起きているのかを正確に特定するために、チームは個々の細胞レベルでの遺伝活動を観察できるシングルセル・データを用いました。彼らは、活動的なウイルス配列が主に2種類の細胞、すなわち、脅威に対して体をパトロールする免疫細胞であるマクロファージと、発達段階にある赤血球である赤芽球前駆細胞において顕著であることを発見しました。これらの特定の細胞内では、活動的なウイルス配列の存在が、免疫系の警報信号に関連する遺伝子の高発現を伴っていました。これは、疾患において最も活発であった細胞の中で、目覚めたウイルスが高度な免疫警戒状態と共存していたことを意味しています。

この研究は、これらの古代のウイルスが重症のCOVID-19の唯一の原因であると主張しているわけでも、また、現代のウイルスのように感染性を持つことを示唆しているわけでもありません。むしろ、この研究結果は、体がウイルスと戦おうとする試みが、図らずもこれら休眠中の遺伝要素の活性化を引き起こすという複雑な関係性を指し示しています。これらの要素は、炎症反応を増幅させ、疾患を悪化させるフィードバックループを作り出す役割を果たしているようです。研究者たちは、これらの特定のウイルス配列が、重症化のリスクがある患者を特定するためのマーカーとなり得ること、そして、これらを呼び覚ます炎症経路を標的にすることが、疾患の新たな治療法を提供する可能性があると提案しています。古代の遺伝的残骸の役割を明らかにすることで、本研究は、なぜ一部の個人がこれほど深刻な反応に苦しむのかについて新たな視点を提供しており、私たちが最も脆弱な時に活性化する、私たち自身の生物学の中に隠された層を浮き彫りにしています。