An energy-based model empowers ultra-large virtual screening against 100-billion-scale chemical libraries
تقدم الورقة البحثية DrugJEPA، وهو نموذج قائم على الطاقة يتيح فحصاً افتراضياً فائق السرعة ومنخفض التكلفة لمكتبات كيميائية بمقياس 100 مليار مركب بدقة تضاهف أحدث المعايير، حيث نجح في تحديد مركبات واعدة ذات فعالية نانومولارية عبر أهداف بروتينية متنوعة في التحقق المختبري.
غالبًا ما يبدأ البحث عن أدوية جديدة بإيجاد إبرة في كومة قش، ولكن في هذه الحالة، تحتوي كومة القش على ما يقرب من مائة مليار بنية كيميائية مختلفة. لعقود من الزمن، اعتمد العلماء على طريقتين رئيسيتين للعثور على الإبرة الصحيحة: الاختبار الفيزيائي لملايين المركبات في المختبر، أو استخدام الحواسيب لمحاكاة كيفية ملاءمتها لهدف بيولوجي. الاختبار الفيزيائي بطيء ومكلف، بينما المحاكاة الحاسوبية التقليدية، رغم سرعتها، لا تزال بطيئة للغاية للتعامل مع مكتبات بهذا الحجم الهائل. كان التحدي يكمن في إيجاد طريقة سريعة بما يكفي لفحص مائة مليار جزيء ودقيقة بما يكفي لرصد القلة التي تعمل بالفعل، دون الحاجة إلى حاسوب فائق بحجم مدينة.
طوّر فريق من الباحثين في جامعة سيشوان نهجًا جديدًا يسد هذه الفجوة. لقد أنشأوا نموذجًا حاسوبيًا متطورًا يسمى DrugJEPA، والذي يعمل مثل محرك حدس عالي التدريب لاكتشاف الأدوية. بدلاً من محاولة محاكة كل حركة ذرية، وهو أمر يستغرق وقتًا طويلاً، يتعلم النموذج التعرف على "شكل" المطابقة الجيدة من خلال دراسة ملايين الأمثلة لكيفية تفاعل البروتينات والجزيئات. يستخدم تقنية تسمح له بالتنبؤ بالعلاقة بين جيب الارتباط الخاص بالبروتين وجزيء الدواء، مما يؤدي فعليًا إلى تصفية المليارات من المرشحين غير المجديين في غضات ساعات. وعند اختباره ضد ثلاثة أنواع مختلفة تمامًا من الأهداف البيولوجية، لم يجد النظام نتائج فحسب، بل وجد مركبات قوية، بما في ذلك بعضها يعمل بتركيزات منخفضة للغاية.
يكمن جوهر هذا الإنجاز في كيفية بناء الفريق لمكتبتهم ونموذجهم. بدأوا بجمع مجموعة ضخمة من المرشحات الدوائية المحتملة من قواعد البيانات الموجودة، وتحويلها إلى أشكال ثلاثية الأبعاد، وتخزينها في نظام أطلقوا عليه اسم ZEUS-3D. تضم هذه المكتبة حوالي ستة وتسعين مليار جزيء فريد، مع مئات المليارات من الاختلافات ثلاثية الأبعاد المختلفة لمراعاة كيفية التواء دورانها في المحلول. وللبحث في محيط البيانات هذا، احتاجوا إلى أداة يمكنها التحرك بسرعة البرق. لقد بنوا DrugJEPA، وهو شبكة عصبية تتعلم ضغط المعلومات المعقدة للبروتين والجزيء إلى رمز رقمي بسيط، أو "تضمين" (embedding). ومن خلال مقارنة هذه الرموز، يمكن للحاسوب أن يخبر فورًا بمدى ملاءمة الجزيء للبروتين، وهي عملية أسرع بملايين المرات من الطرق التقليدية.
لإثبات نجاح نظامهم، أجرى الفريق حملة فحص افتراضي ضخمة. لقد أطلقوا النموذج في مكتبتهم التي تضم مائة مليار جزيء للبحث عن أدوية ضد ثلاثة أهداف بيولوجية متميزة: كيناز (kinase) مرتبط بالاستجابة المناعية، ومستقبل في الدماغ مرتبط بالصحة العقلية، وإنزيم يعدل الحمض النووي الريبوزي (RNA)، والذي لم تكن توجد له أدوية جزيئية صغيرة معروفة. اكتمل البحث بأكمله، الذي غطى كوادريليون (مليار مليار) تفاعل محتمل، في ثمانية وعشرين ساعة فقط باستخدام أربع بطاقات رسوميات قياسية فقط. يمثل هذا السرعة قفزة نوعية، مما يجعل من الممكن لفرق تطوير الأدوية العادية استكشاف المساحات الكيميائية التي كانت متاحة سابقًا فقط للشركات الكبرى ذات الموارد الحاسوبية الضخمة.
تم وضع نتائج البحث تحت الاختبار في العالم الحقيقي. قام الباحثون بأخذ أفضل المرشحين الذين حددهم الحاسوب وتركيبها أو شرائها لمعرفة ما إذا كانت تعمل بالفعل في بيئة مختبرية. بالنسبة للهدف المرتبط بالمناعة، حدد النموذج مركبات نشطة بنسبة نجاح بلغت أربعين بالمائة، وكان بعض هذه الجزيئات قويًا بما يكفي لإيقاف نشاط الهدف عند تركيزات منخفضة تصل إلى واحد نانومولار. وبالنسبة لمستقبل الدماغ، بلغت نسبة النجاح عشرين بالمائة، بل وأعاد النظام اكتشاف دواء معروف تم التغاضي عنه لهذا الهدف تحديدًا، مما أكد قدرة النموذج على إيجاد حلول جديدة وقائمة على حد سواء. والأكثر إثارة للإعجاب، بالنسبة لإنزيم تعديل الحمض النووي الريبوزي، الذي لم يكن له مرشحات دوائية معروفة، وجد النموذج نسبة نجاح بلغت ثلاثين بالمائة وحدد جزيئًا يرتبط بقوة بالبروتين، مما يعطل وظائفه بفعالية.
وللتأكد من أن هذه النتائج لم تكن مجرد تخمينات محظوظة، تعمق الفريق في كيفية تفاعل أفضل المرشحين مع أهدافهم. بالنسبة للهدف المناعي، حددوا البنية ثلاثية الأبعاد الدقيقة للدواء المرتبط بالبروتين، مما أكد أنه يستقر تمامًا حيث تنبأ الحاسوب بذلك. أما بالنسبة لمستقبل الدماغ وإنزيم الحمض النووي الريبوزي، حيث ثبتت صعوبة إنشاء بنية بلورية فيزيائية، فقد استخدموا طفرات مستهدفة لتغيير أجزاء محددة من البروتين. وعندما غيروا الأجزاء التي تنبأ النموذج بأنها مهمة للارتباط، توقفت الأدوية عن العمل، مما قدم دليلًا قويًا على أن النموذج قد حدد آلية العمل بشكل صحيح. إن هذا المزيج من السرعة، والنطاق، والتحقق التجريبي يشير إلى أن حاجز استكشاف الكون الواسع من الأدوية الممكنة قد انخفض بشكل كبير، مما يوفر مسارًا عمليًا لإيجاد علاجات جديدة للأمراض التي استعصت على الاكتشاف لفترة طويلة.
ملخص تقني: نموذج قائم على الطاقة للفحص الافتراضي فائق الضخامة
بيان المشكلة يواجه اكتشاف المرشحات الدوائية الجديدة قيوداً متزايدة بسبب عدم قدرة طرق الفحص التقليدية على الوصول إلى الفضاء الكيميائي "فائق الضخامة"، والذي يضم الآن ما يقرب من 100 مليار جزيء. إن الفحص عالي الإنتاجية الفيزيائي (HTS) التقليدي محدود بالتكلفة والخدمات اللوجستية بما يقرب من 100,000 مركب، بينما يعد الفحص الافتراضي (VS) القياسي عبر الإرساء الجزيئي (molecular docking) مكلفاً حوسبياً للمكتبات التي تتجاوز 100 مليون مركب. غالباً ما تواجه نهج الذكاء الاصطناعي (AI) الحالية صعوبة في الموازنة بين السرعة والدقة؛ فنماذج التعلم التبايني (contrastive learning)، رغم سرعتها، غالباً ما تهمل الميزات الدقيقة وعدم اليقين الديناميكي الحراري المتأصل في الارتباط بين اللجين والبروتين، مما يؤدي إلى تمييز دون المستوى بين الروابط الحقيقية والمواد الخادعة (decoys). علاوة على ذلك، فإن البنية التحتية المطلوبة لتخزين ومعالجة مكتبات ثلاثية الأبعاد بمقياس 100 مليار (تتطلب حوالي 300 تيرابايت من التخزين) تفرض اختناقات كبيرة في عمليات الإدخال/الإخراج (I/O) والحوسبة.
المنهجية: DrugJEPA لمعالجة هذه التحديات، يقترح المؤلفون DrugJEPA، وهو نموذج قائم على الطاقة (EBM) يدمج التعلم التبايني مع بنية التنبؤ بالتمثيل المشترك (JEPA) وتصميم خليط الخبراء (MoE).
البنية ونمط التعلم: DrugJEPA هو شبكة عصبية متعددة الوسائط تشفر جيوب البروتين، وهياكل اللجين ثلاثية الأبعاد، وتسلسلات البروتين في فضاء كامن مشترك. وخلافاً للتعلم التبايني القياسي الذي يحسن المحاذاção الدلالية العالمية (تعظيم المعلومات المتبادلة)، يتضمن DrugJEPA خسارة تنبؤ ثنائية الاتجاه بأسلوب JEPA. تجبر هذه الخسارة النموذج على التنبؤ بتمثيلات اللجين من تمثيلات الجيب والعكس داخل الفضاء الكامن. نظرياً، يعالج هذا "حد الإنتروبيا" (−TΔS) في الديناميكا الحرارية من خلال تقليل عدم اليقين عبر الوسائط، مما يميز بين التشكيلات ذات الارتباط الوثيق والوضعيات الزائفة بشكل أكثر فعالية من نماذج InfoNCE وحدها.
تعدد الملصقات والترتيب: يستخدم النموذج تعلم تبايني متعدد الملصقات ليعكس الواقع البيولوجي بأن جيب بروتين واحد يمكن أن يرتبط بالعديد من اللجينات المتنوعة. كما يتم دمج خسارة الترتيب (ranking loss) لتحسين ترتيب المرشحين مباشرة بناءً على الألفة التجريبية، بدلاً من معاملتها كخطوة لاحقة.
القابلية للتوسع (MoE): للتعامل مع حجم البيانات دون تكاليف استدلال باهظة، يستخدم المشفر استراتيجية "إعادة التدوير" (upcycling) لتحويل طبقات المحولات الكثيفة إلى بنية "خليط الخبراء" (MoE) متفرقة. يسمح هذا بتنشيط الشبكات الفرعية ذات الصلة فقط (الخبراء) لمدخلات محددة، مما يعزز تنوع التمثيل والتعميم.
البنية التحتية (ZEUS-3D ومنصة الفحص): أنشأ المؤلفون ZEUS-3D، وهي مكتبة افتراضية مشتقة من حوالي 101 مليار جزيء ثنائي الأبعاد (من مصادر ZINC20 وZINC22 وEnamine Real). تحتوي قاعدة البيانات النهائية على حوالي 96.4 مليار هيكل ثلاثي الأبعاد (متشكلات) تمثل أكثر من 450 مليار هيئة إجمالية. ولتمكين الفحص بهذا المقياس، قاموا بتنفيذ تنسيق تخزين ثنائي محسن للقراءة المتسلسلة واستخدموا تكوين RAID 5 مع الأقراص الصلبة (HDDs) لموازنة التكلفة، وأداء الإدخال/الإخراج، وفائض البيانات. تقوم خطوط أنابيب الفحص بحساب التضمينات مسبقاً وتستخدم جدولة متوازية غير متزامنة لتداخل تحميل البيانات مع الاستدلال باستخدام وحدة معالجة الرسومات (GPU).
المساهمات الرئيسية
الابتكار الخوارزمي: تقديم DrugJEPA، الذي يجمع بشكل فريد بين التعلم التبايني والتنبؤ القائم على JEPA وبنيات MoE لنمذجة التوافق بين اللجين والبروتين كمشكلة تقليل الطاقة، مما يلتقط بفعالية كل من الطاقة الداخلية (تكامل التفاعل) والإنتروبيا (عدم اليقين).
بناء مكتبة فائقة الضخامة: إنشاء ZEUS-3D، وهي قاعدة بيانات جزيئية ثلاثية الأبعاد ضخمة تحتوي على ~96.4 مليار هيكل ثلاثي الأبعاد مشتقة من 101 مليار جزيء ثنائي الأبعاد، بالإضافة إلى مكتبة DJ-Pockets لأهداف البروتين.
القابلية للتوسع الهندسي: إثبات جدوى خط أنابيب فحص افتراضي فائق الضخامة (ULVS) يعالج 100 مليار مركب في 28 ساعة باستخدام أربع وحدات معالجة رسومات من الفئة الاستهلاكية فقط، محققاً تسريعاً يصل إلى سبعة مراتب عشرية مقارنة بالإرساء الجزيئي.
النتائج
أداء الاختبار المعياري: في اختبارات DUD-E وLIT-PCBA، حقق DrugJEPA أداءً رائداً (state-of-the-art). في DUD-E، حقق AUROC قدره 89.61، وBEDROC قدره 71.13، وEF-1% قدره 47.03، متفوقاً على الإرساء التقليدي (Glide, Vina) وغيره من نماذج التعلم العميق الأساسية. وفي مجموعة بيانات LIT-PCBA الأكثر تحدياً وواقعية، حقق أعلى EF-1% (6.45) وBEDROC (7.33)، مما أظهر إثراءً مبكراً قوياً.
التحقق المختبري (Wet-Lab): تم التحقق من النموذج مقابل ثلاث فئات بروتينية متميزة:
TYK2 (كيناز): أسفر الفحص عن معدل نجاح (hit rate) بنسبة 40%. أظهرت ستة مركبات قدرة نانومولية (مثل TYK2-118 بـ IC50 = 1.6 نانومولار). أكدت البنية البلورية المشتركة لـ TYK2-119 (PDB: 24HM) وضع الارتباط المتوقع.
TAAR1 (GPCR): أسفر الفحص عن معدل نجاح بنسبة 20%. أظهرت أكثر النتلة قوة، TAAR1-119 (التي تم تحديدها كدواء معروف وهو asenapine)، قيمة EC50 بلغت 97.9 نانومولار. أكدت الطفرات الموجهة للموقع (site-directed mutagenesis) بقايا الارتباط المتوقعة.
PUS1 (بروتين فوق جيني): كهدف جديد لا توجد له مثبطات صغيرة معروفة، أسفر فحص PUS1 عن معدل نجاح بنسبة 30%. أظهر المركب الرائد، PUS1-110، نشاطاً دون الميكرومولار (IC50 = 0.85 ميكرومولار) وقيمة KD بلغت 3.91 ميكرومولار. أكدت الطفرات التفاعلات المرتبطة بالارتباط المتوقع.
الأهمية والادعاءات يزعم البحث أن DrugJEPA يمثل جهداً ريادياً لجعل الفحص الافتراضي فائق الضخامة (100 مليار جزيء) متاحاً وميسور التكلفة لبرامج تطوير الأدوية التقليدية. من خلال تحقيق تسريع يصل إلى سبعة مراتب عشرية مقارنة بالإرساء مع الحفاظ على دقة عالية ومعدلات نجاح تجريبية (20-40%)، يوضح العمل أنه يمكن حل المقايضة بين التكلفة الحوسبية وتغطية الفضاء الكيميائي. يؤكد المؤلفون أن هذا النهج يتيح اكتشاف نتائج عالية الجودة لكل من الأهداف الراسخة والأهداف الجديدة تماماً (مثل PUS1)، مما قد يسرع تحديد الأنماط الكيميائية الجديدة في اكتشاف الأدوية. ويخلص البحث إلى أن مثل هذا النظام يوازن بفعالية بين سرعة الفحص، والدقة، والتكلفة الاقتصادية، مما يوفر أداة عملية للتنقل في الكون الكيميائي المتوسع.