An energy-based model empowers ultra-large virtual screening against 100-billion-scale chemical libraries
本論文は、1,000億規模の化学ライブラリに対して、最先端の精度を維持しつつ超高速かつ低コストなバーチャルスクリーニングを可能にするエネルギーベースモデルであるDrugJEPAを紹介するものであり、ウェットラボでの検証において、多様なタンパク質標的に対して強力なナノモーラー級のヒット化合物を特定することに成功している。
原論文は CC BY 4.0 (https://creativecommons.org/licenses/by/4.0/) でライセンスされています。 これは査読を受けていないプレプリントのAI生成解説です。医学的助言ではありません。この内容に基づいて健康上の判断をしないでください。 免責事項の全文を読む
新薬の探索はしばしば、干し草の山の中から一本の針を探すことから始まりますが、この場合、その干し草の山には1,000億近い異なる化学構造が含まれています。何十年もの間、科学者たちは適切な針を見つけるために、主に2つの方法に頼ってきました。一つは、ラボで数百万個の化合物を物理的にテストすること、もう一つは、コンピュータを使用してそれらが生物学的標的にどのように適合するかをシミュレーションすることです。物理的なテストは遅く、コストがかかります。一方、従来のコンピュータ・シミュレーションは、より高速ではあるものの、これほど膨大な規模のライブラリを扱うには依然として鈍重すぎます。課題は、都市規模のスーパーコンピュータを必要とすることなく、1,000億個の分子をスキャンできるほど十分に速く、かつ実際に機能する少数の分子を見つけ出せるほど正確な手法を見つけることでした。
四川大学の研究チームは、この溝を埋める新しいアプローチを開発しました。彼らは「DrugJEPA」と呼ばれる高度なコンピュータモデルを作成しましたが、これは創薬における「高度に訓練された直感エンジン」のように機能します。すべての原子の動きをシミュレートしようとすると時間がかかりすぎるため、このモデルは、タンパク質と分子がどのように相互作用するかという数百万の例を学習することで、優れた一致の「形状」を認識することを学びます。このモデルは、タンパク質の結合ポケットと薬物分子との関係を予測する技術を用いており、数十億もの役に立たない候補をわずか数時間で効果的に排除します。非常に性質の異なる3種類の生物学的標的に対してテストを行った際、このシステムは単にヒットを見つけただけでなく、極めて低い濃度でも機能するものを含む、強力なヒットを見つけ出しました。
この成果の核心は、研究者がどのようにライブラリとモデルを構築したかにあります。彼らはまず、既存のデータベースから膨大な潜在的薬物候補を集め、それらを三次元の形状に変換し、「ZEUS-3D」と名付けたシステムに保存することから始めました。このライブラリには、約960億個のユニークな分子が含まれており、溶液中でそれらがどのようにねじれたり回転したりするかを考慮して、数百兆もの異なる3Dバリエーションを備えています。このデータの海を探索するためには、電光石火の速さで動けるツールが必要でした。彼らは、タンパク質と分子の複雑な情報を単純な数値コード、すなわち「エンベディング（埋め込み）」へと圧縮することを学習するニューラルネットワーク、DrugJEPAを構築しました。これらのコードを比較することで、コンピュータは分子がタンパク質にどれほどうまく適合するかを瞬時に判断することができ、これは従来の方法よりも数百万倍高速なプロセスです。
システムが機能することを証明するために、チームは大規模なバーチャルスクリーニング・キャンペーンを実施しました。彼らは、免疫反応に関与するキナーゼ、メンタルヘルスに関連する脳内の受容体、そして既知の低分子医薬品が存在しないRNA修飾酵素という、3つの異なる生物学的標的に対して、この1,000億個の分子ライブラリを解き放ちました。1クアドリリオン（1000兆）もの潜在的な相互作用をカバーする探索全体が、わずか4枚の標準的なグラフィックスカードを使用して、わずか28時間で完了しました。このスピードは飛躍的な進歩であり、以前は膨大なコンピューティング・リソースを持つ巨大企業にしかアクセスできなかった広大な化学空間の探索を、一般的な創薬チームにとっても可能にしました。
探索の結果は、現実の世界でのテストにかけられました。研究者たちは、コンピュータによって特定されたトップクラスの候補を取り出し、それらが実際にラボの設定で機能するかどうかを確認するために合成または購入しました。免疫関連の標的に対して、モデルは40%の成功率で活性化合物を特定し、これらの分子のいくつかは1ナノモーラーという極めて低い濃度で標的の活動を阻止できるほど強力でした。脳の受容体に対しては、ヒット率は20%であり、システムは特定の標的に対して見落とされていた既知の薬物さえも再発見し、新しい解決策と既存の解決策の両方を見つける能力を裏付けました。最も印象的だったのは、RNA修飾酵素に対してであり、既知の薬物候補が存在しなかったにもかかわらず、モデルは30%のヒット率を見出し、タンパク質に強く結合してその機能を効果的にブロックする分子を特定しました。
これらの発見が単なる幸運な推測ではないことを確認するために、チームは最高の候補が標的にどのように相互作用しているかをより深く調査しました。免疫標的に対しては、薬物がタンパク質に結合した際の正確な3D構造を決定し、コンピュータが予測した通りの場所に薬物が正確に位置していることを確認しました。脳の受容体とRNA酵素については、物理的な結晶構造の作成が困難であったため、タンパク質の特定の部分を変化させる標的変異法を用いました。モデルが結合に重要であると予測した部分を変更したところ、薬物が機能しなくなったことから、モデルが作用機序を正しく特定していたという強い証拠が得られました。このスピード、規模、そして実験による検証の組み合わせは、可能性のある医薬品の広大な宇宙を探索する障壁が大幅に下がったことを示唆しており、長年発見が困難であった疾患に対する新しい治療法を見つけるための実用的な道筋を提示しています。
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