An energy-based model empowers ultra-large virtual screening against 100-billion-scale chemical libraries
Het artikel introduceert DrugJEPA, een energiegebaseerd model dat ultra-snelle en kosteneffectieve virtuele screening van chemische bibliotheken op de schaal van 100 miljard mogelijk maakt met een superieure nauwkeurigheid, waarbij succesvol potente nanomolaire hits over diverse proteïne-targets is geïdentificeerd via validatie in het natte laboratorium.
Oorspronkelijk artikel gelicentieerd onder CC BY 4.0 (https://creativecommons.org/licenses/by/4.0/). Dit is een AI-gegenereerde uitleg van een preprint die niet peer-reviewed is. Dit is geen medisch advies. Neem geen gezondheidsbeslissingen op basis van deze inhoud. Lees de volledige disclaimer
De zoektocht naar nieuwe medicijnen begint vaak met een speld in een hooistapel, maar in dit geval bevat de hooistapel bijna honderd miljard verschillende chemische structuren. Decennialang hebben wetenschappers vertrouwd op twee belangrijke manieren om de juiste speld te vinden: het fysiek testen van miljoenen verbindingen in een laboratorium, of het gebruik van computers om te simuleren hoe ze in een biologisch doelwit zouden passen. Fysiek testen is traag en duur, terwijl traditionele computersimulaties, hoewel sneller, nog steeds te traag zijn om bibliotheken van deze enorme omvang aan te kunnen. De uitdaging was het vinden van een methode die zowel snel genoeg is om honderd miljard moleculen te scannen als nauwkeurig genoeg om de weinigen te spotten die daadwerkelijk werken, zonder een supercomputer ter grootte van een stad te vereisen.
Een team van onderzoekers aan de Sichuan Universiteit heeft een nieuwe aanpak ontwikkeld die deze kloof overbrugt. Ze creëerden een geavanceerd computermodel genaamd DrugJEPA, dat fungeert als een hooggetrainde intuïtie-engine voor medicijnontwikkeling. In plaats van te proberen elke enkele atomaire beweging te simuleren, wat te lang duurt, leert het model de "vorm" van een goede match te herkennen door miljoenen voorbeelden te bestuderen van hoe eiwitten en moleculen met elkaar interageren. Het gebruikt een techniek waarmee het de relatie tussen de bindingsplaats van een eiwit en een medicijnmolecuul kan voorspellen, waardoor het miljarden nutteloze kandidaten in een paar uur tijd effectief wegfiltert. Bij tests tegen drie zeer verschillende soorten biologische doelwitten vond het systeem niet alleen hits; het vond krachtige hits, waaronder enkele die werken bij extreem lage concentraties.
De kern van deze prestatie ligt in de manier waarop de onderzoekers hun bibliotheek en hun model hebben opgebouwd. Ze begonnen met het verzamelen van een enorme collectie potentiële medicijnkandidaten uit bestaande databases, zetten deze om in driedimensionale vormen en sloegen ze op in een systeem dat ze ZEUS-3D noemden. Deze bibliotheek bevat ongeveer zesennegentig miljard unieke moleculen, met honderden miljarden verschillende 3D-variaties om rekening te houden met hoe ze kunnen draaien en buigen in een oplossing. Om deze oceaan van data te doorzoeken, hadden ze een hulpmiddel nodig dat met lichtsnelheid kon bewegen. Ze bouwden DrugJEPA, een neuraal netwerk dat leert de complexe informatie van een eiwit en een molecuul te comprimeren tot een eenvoudige numerieke code, of "embedding". Door deze codes te vergelijken, kan de computer onmiddellijk zien hoe goed een molecuul bij een eiwit zou passen, een proces dat miljoenen keren sneller is dan traditionele methoden.
Om te bewijzen dat hun systeem werkte, voerde het team een grootschalige virtuele screeningcampagne uit. Ze lieten het model los op hun bibliotheek van honderd miljard moleculen om medicijnen te zoeken tegen drie verschillende biologische doelwitten: een kinase betrokken bij de immuunrespons, een receptor in de hersenen die gelinkt is aan mentale gezondheid, en een enzym dat RNA modificeert, waarvoor geen bekende kleine-molecuulmedicijnen bestonden. De gehele zoektocht, die een quadrilljoen potentiële interacties besloeg, werd in slechts achttien uur voltooid met slechts vier standaard grafische kaarten. Deze snelheid vertegenwoordigt een sprong voorwaarts, waardoor het mogelijk wordt voor gewone medicijnontwikkelingsteams om chemische ruimtes te verkennen die voorheen alleen toegankelijk waren voor de grootste bedrijven met enorme rekenkracht.
De resultaten van de zoektocht werden vervolgens getoetst in de echte wereld. De onderzoekers namen de topkandidaten die door de computer waren geïdentificeerd en synthetiseerden of kochten ze om te zien of ze daadwerkelijk werkten in een laboratoriumsetting. Voor het immuungerelateerde doelwit identificeerde het model actieve verbindingen met een succespercentage van veertig procent, en enkele van deze moleculen waren krachtig genoeg om de activiteit van het doelwit te stoppen bij concentraties zo laag als één nanomolair. Voor de hersenreceptor was de hitrate twintig procent, en het systeem herontdekte zelfs een bekend medicijn dat over het hoofd was gezien voor dit specifieke doelwit, wat de capaciteit van het model bevestigde om zowel nieuwe als bestaande oplossingen te vinden. Het meest indrukwekkend was dat voor het RNA-modificerende enzym, waarvoor geen bekende medicijnkandidaten bestonden, het model een hitrate van dertig procent vond en een molecuul identificeerde dat sterk aan het eiwit bond, waardoor de functie effectief werd geblokkeerd.
Om er zeker van te zijn dat deze bevindingen niet slechts gelukkige gokken waren, keken het team dieper in hoe de beste kandidaten met hun doelwitten interageerden. Voor het immuundoelwit bepaalden ze de exacte 3D-structuur van het medicijn gebonden aan het eiwit, wat bevestigde dat het precies zat waar de computer het voorspelde. Voor de hersenreceptor en het RNA-enzym, waarbij het creëren van een fysieke kristalstructuur moeilijk bleek, gebruikten ze gerichte mutaties om specifieke delen van het eiwit te veranderen. Wanneer ze de delen aanpasten die het model als belangrijk voor de binding had geïdentificeerd, stopten de medicijnen met werken, wat sterk bewijs leverde dat het model het werkingsmechanisme correct had geïdentificeerd. Deze combinatie van snelheid, schaal en experimentele validatie suggereert dat de barrière voor het verkennen van het uitgestrekte universum van mogelijke medicijnen aanzienlijk is verlaagd, wat een praktisch pad biedt naar het vinden van nieuwe behandelingen voor ziekten die al lang weerstand bieden aan ontdekking.
Verdrinkt u in papers in uw vakgebied?
Ontvang dagelijkse digests van de nieuwste papers die bij uw onderzoekswoorden passen — met technische samenvattingen, in uw taal.