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An energy-based model empowers ultra-large virtual screening against 100-billion-scale chemical libraries

Il documento presenta DrugJEPA, un modello basato sull'energia che consente lo screening virtuale ultra-rapido ed economicamente vantaggioso di librerie chimiche su scala di 100 miliardi con un'accuratezza allo stato dell'arte, identificando con successo potenti hit nanomolari attraverso la validazione in laboratorio umido su diversi target proteici.

Autori originali: Shengyong Yang, Yuanyuan Jiang, Chong Huang, Mengzhe Dai, Rui Yao, Weining Sun, Liting Zhang, Qiao Huang

Pubblicato 2026-09-07

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CC BY 4.0

Autori originali: Shengyong Yang, Yuanyuan Jiang, Chong Huang, Mengzhe Dai, Rui Yao, Weining Sun, Liting Zhang, Qiao Huang

Articolo originale sotto licenza CC BY 4.0 (https://creativecommons.org/licenses/by/4.0/). ⚕️ Questa è una spiegazione generata dall'IA di un preprint non sottoposto a revisione paritaria. Non è un consiglio medico. Non prendere decisioni sulla salute basandoti su questo contenuto. Leggi il disclaimer completo

La ricerca di nuovi medicinali inizia spesso con un ago in un pagliaio, ma in questo caso, il pagliaio contiene quasi cento miliardi di diverse strutture chimiche. Per decenni, gli scienziati si sono affidati a due modi principali per trovare l'ago giusto: testare fisicamente milioni di composti in un laboratorio, o usare i computer per simulare come potrebbero incastrarsi in un bersaglio biologico. Il test fisico è lento e costoso, mentre le simulazioni informatiche tradizionali, sebbene più veloci, sono ancora troppo lente per gestire librerie di queste dimensioni immense. La sfida è stata trovare un metodo che fosse abbastanza veloce da scansionare cento miliardi di molecole e abbastanza accurato da individuare le poche che funzionano davvero, senza richiedere un supercomputer grande quanto una città.

Un team di ricercatori della Sichuan University ha sviluppato un nuovo approccio che colma questo divario. Hanno creato un modello informatico sofisticato chiamato DrugJEPA, che agisce come un motore di intuizione altamente addestrato per la scoperta di farmaci. Invece di cercare di simulare ogni singolo movimento atomico, il che richiede troppo tempo, il modello impara a riconoscere la "forma" di un buon abbinamento studiando milioni di esempi di come proteine e molecole interagiscono. Utilizza una tecnica che gli permette di prevedere la relazione tra la tasca di legame di una proteina e una molecola di farmaco, filtrando efficacemente miliardi di candidati inutili in poche ore. Quando testato contro tre tipi molto diversi di bersagli biologici, il sistema non ha solo trovato dei risultati positivi, ma ha trovato quelli potenti, inclusi alcuni che funzionano a concentrazioni incredibilmente basse.

Il cuore di questo traguardo risiede nel modo in cui i ricercatori hanno costruito la loro libreria e il loro modello. Hanno iniziato raccogliendo una vasta collezione di potenziali candidati farmaceutici da database esistenti, convertendoli in forme tridimensionali e memorizzandoli in un sistema che hanno chiamato ZEUS-3D. Questa libreria contiene circa novantasei miliardi di molecole uniche, con centinaia di miliardi di diverse variazioni 3D per tenere conto di come potrebbero torcersi e ruotare in una soluzione. Per cercare in questo oceano di dati, avevano bisogno di uno strumento che potesse muoversi a velocità fulminea. Hanno costruito DrugJEPA, una rete neurale che impara a comprimere le informazioni complesse di una proteina e di una molecola in un semplice codice numerico, o "embedding". Confrontando questi codici, il computer può istantaneamente dire quanto bene una molecola potrebbe incastrarsi in una proteina, un processo milioni di volte più veloce dei metodi tradizionali.

Per dimostrare che il loro sistema funzionasse, il team ha avviato una massiccia campagna di screening virtuale. Hanno lasciato libero il modello sulla loro libreria di cento miliardi di molecole per dare la caccia a farmaci contro tre distinti bersagli biologici: una chinasi coinvolta nella risposta immunitaria, un recettore nel cervello legato alla salute mentale e un enzima che modifica l'RNA, per il quale non esistevano piccoli farmaci molecolari noti. L'intera ricerca, coprendo un quadrilione di potenziali interazioni, è stata completata in soli ventotto ore utilizzando solo quattro schede grafiche standard. Questa velocità rappresenta un salto in avanti, rendendo possibile per i normali team di sviluppo di farmaci esplorare spazi chimici che prima erano accessibili solo alle grandi corporazioni dotate di enormi risorse informatiche.

I risultati della ricerca sono stati poi messi alla prova nel mondo reale. I ricercatori hanno preso i migliori candidati identificati dal computer e li hanno sintetizzati o acquistati per vedere se funzionassero effettivamente in un ambiente di laboratorio. Per il bersaglio legato all'immunità, il modello ha identificato composti attivi con un tasso di successo del quaranta per cento, e diverse di queste molecole erano abbastanza potenti da bloccare l'attività del bersaglio a concentrazioni anche di un nanomolare. Per il recettore cerebrale, il tasso di successo è stato del venti per cento, e il sistema ha persino riscoperto un farmaco noto che era stato trascurato per quel bersaglio specifico, confermando la capacità del modello di trovare sia nuove che vecchie soluzioni. Più sorprendentemente, per l'enzima che modifica l'RNA, per il quale non esistevano candidati farmaceutici noti, il modello ha trovato un tasso di successo del trenta per cento e ha identificato una molecola che si lega strettamente alla proteina, bloccandone efficacemente la funzione.

Per garantire che queste scoperte non fossero solo colpi di fortuna, il team ha approfondito il modo in cui i migliori candidati interagivano con i loro bersagli. Per il bersaglio immunitario, hanno determinato la struttura 3D esatta del farmaco legato alla proteina, confermando che si posizionava esattamente dove il computer aveva previsto. Per il recettore cerebrale e l'enzima dell'RNA, dove creare una struttura cristallina fisica si è rivelato difficile, hanno utilizzato mutazioni mirate per cambiare parti specifiche della proteina. Quando hanno alterato le parti che il modello prevedeva fossero importanti per il legame, i farmaci hanno smesso di funzionare, fornendo una forte prova che il modello avesse correttamente identificato il meccanismo d'azione. Questa combinazione di velocità, scala e validazione sperimentale suggerisce che la barriera all'esplorazione del vasto universo di possibili medicinali sia stata significativamente abbassata, offrendo una via pratica per trovare nuovi trattamenti per malattie che da tempo resistono alla scoperta.

Sintesi Tecnica: Un Modello Basato sull'Energia per lo Screening Virtuale Ultra-Large

Problematica
La scoperta di nuovi candidati farmaceutici è sempre più limitata dall'incapacità dei metodi di screening convenzionali di accedere al vasto spazio chimico "ultra-large", che ora comprende quasi 100 miliardi di molecole. Lo screening fisico ad alto rendimento (HTS) tradizionale è limitato dal costo e dalla logistica a circa 100.000 composti, mentre lo screening virtuale (VS) standard tramite docking molecolare è computazionalmente proibitivo per librerie oltre i 100 milioni di composti. Gli approcci esistenti basati sull'intelligenza artificiale (IA) spesso faticano a bilanciare velocità e accuratezza; i modelli di apprendimento contrastivo, pur essendo veloci, trascurano frequentemente le caratteristiche fini e l'incertezza termodinamica inerente al legame ligando-proteina, portando a una discriminazione subottimale tra veri leganti e decoy. Inoltre, l'infrastruttura necessaria per memorizzare ed elaborare librerie 3D su scala di 100 miliardi (che richiedono circa 300 TB di archiviazione) presenta significativi colli di bottiglia di I/O e computazionali.

Metodologia: DrugJEPA
Per affrontare queste sfide, gli autori propongono DrugJEPA, un modello basato sull'energia (EBM) che integra l'apprendimento contrastivo con un'Architettura Predittiva di Embedding Congiunto (JEPA) e un design Mixture-of-Experts (MoE).

Architettura e Paradigma di Apprendimento: DrugJEza è una rete neurale multimodale che codifica tasche proteiche, strutture di ligandi 3D e sequenze proteiche in uno spazio latente condiviso. A differenza del normale apprendimento contrastivo che ottimizza l'allineamento semantico globale (massimizzando l'informazione mutua), DrugJEPA incorpora una perdita di predizione bidirezionale in stile JEPA. Questa perdita costringe il modello a predire gli embedding dei ligandi dalle rappresentazioni delle tasche e viceversa all'interno dello spazio di embedding. Teoricamente, ciò affronta il "termine entropico" ( $-T\Delta S$ ) nella termodinamica riducendo l'incertezza cross-modale, distinguendo così in modo più efficace le conformazioni a forte legame dalle pose spurie rispetto ai modelli basati solo su InfoNCE.
Multi-Label e Ranking: Il modello utilizza l'apprendimento contrastivo multi-label per riflettere la realtà biologica secondo cui una singola tasca proteica può legare molteplici ligandi diversi. Inoltre, viene integrata una perdita di ranking per ottimizzare direttamente l'ordinamento dei candidati in base all'affinità sperimentale, piuttosto che trattarlo come un passaggio post-hoc.
Scalabilità (MoE): Per gestire la scala dei dati senza costi di inferenza proibitivi, l'encoder utilizza una strategia di "upcycling" per trasformare gli strati densi del transformer in un'architettura sparsa Mixture-of-Experts (MoE). Ciò consente al modello di attivare solo le sottoreti (expert) rilevanti per input specifici, migliorando la diversità rappresentativa e la generalizzazione.
Infrastruttura (ZEUS-3D & Piattaforma di Screening): Gli autori hanno costruito ZEUS-3D, una libreria virtuale derivata da circa $10^{11}$ molecole 2D (provenienti da ZINC20, ZINC22 e Enamine Real). Il database finale contiene circa 96,4 miliardi di strutture 3D (conformeri) che rappresentano oltre 450 miliardi di conformazioni totali. Per consentire lo screening su questa scala, hanno implementato un formato di archiviazione binaria ottimizzato per la lettura sequenziale e hanno utilizzato una configurazione RAID 5 con HDD per bilanciare costo, prestazioni di I/O e ridondanza dei dati. La pipeline di screening pre-calcola gli embedding e utilizza una pianificazione parallela asincrona per sovrapporre il caricamento dei dati con l'inferenza su GPU.

Contributi Chiave

Innovazione Algoritmica: L'introduzione di DrugJEPA, che combina in modo unico l'apprendimento contrastivo con la predizione basata su JEPA e le architetture MoE per modellare la compatibilità ligando-proteina come un problema di minimizzazione dell'energia, catturando efficacemente sia l'energia interna (complementarità di interazione) che l'entropia (incertezza).
Costruzione di una Libreria Ultra-Large: La creazione di ZEUS-3D, un database molecolare massiccio contenente ~96,4 miliardi di strutture 3D derivate da 101 miliardi di molecole 2D, e la relativa libreria DJ-Pockets per i target proteici.
Scalabilità dell'Ingegneria: La dimostrazione di una pipeline di screening virtuale ultra-large-scale (ULVS) fattibile che elabora 100 miliardi di composti in 28 ore su soli quattro GPU di classe consumer, ottenendo un'accelerazione fino a sette ordini di grandezza rispetto al docking molecolare.

Risultati

Performance nei Benchmark: Sui benchmark DUD-E e LIT-PCBA, DrugJEPA ha raggiunto prestazioni state-of-the-art. Su DUD-E, ha ottenuto un AUROC di 89,61, un BEDROC di 71,13 e un EF-1% di 47,03, superando il docking tradizionale (Glide, Vina) e altri baseline di deep learning. Sul dataset LIT-PCBA, più impegnativo e reale, ha raggiunto l'EF-1% più alto (6,45) e il BEDROC più alto (7,33), dimostrando un robusto arricchimento precoce.
Validazione in Wet-Lab: Il modello è stato validato contro tre classi proteiche distinte:
- TYK2 (Chinasi): Lo screening ha prodotto un tasso di hit del 40%. Sei composti hanno mostrato una potenza nanomolare (ad esempio, TYK2-118 con IC50 = 1,6 nM). La struttura co-cristallizzata di TYK2-119 (PDB: 24HM) ha confermato il modo di legame predetto.
- TAAR1 (GPCR): Lo screening ha prodotto un tasso di hit del 20%. L'hit più potente, TAAR1-119 (identificato come l'esistente farmaco asenapina), ha mostrato un EC50 di 97,9 nM. La mutagenesi sito-diretta ha validato i residui di legame predetti.
- PUS1 (Epigenetico): Come target novel senza piccoli inibitori molecolari noti, lo screening di PUS1 ha prodotto un tasso di hit del 30%. Il composto leader, PUS1-110, ha esibito un'attività sub-micromolare (IC50 = 0,85 μM) e una KD di 3,91 μM. La mutagenesi ha confermato le interazioni di legame predette.

Significatività e Rivendicazioni
Il paper sostiene che DrugJEPA rappresenti uno sforzo pionieristico nel rendere lo screening virtuale su scala ultra-large (100 miliardi di molecole) accessibile ed economico per i programmi convenzionali di sviluppo di farmaci. Raggiungendo un'accelerazione di sette ordini di grandezza rispetto al docking pur mantenendo un'alta accuratezza e tassi di hit sperimentali (20–40%), il lavoro dimostra che il compromesso tra costo computazionale e copertura dello spazio chimico può essere risolto. Gli autori affermano che questo approccio consente la scoperta di hit di alta qualità sia per target stabiliti che per target completamente nuovi (come PUS1), accelerando potenzialmente l'identificazione di nuovi chemotipi nella scoperta di farmaci. Lo studio conclude che tale sistema bilancia efficacemente velocità di screening, accuratezza e costo economico, offrendo uno strumento pratico per navigare l'espandendosi universo chimico.

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